论文摘要
目的:探讨Endostatin与Docetaxel对MMPs的作用及aCECs与MMPs间的联系,初步探讨Endostatin的体内部分作用机制;并探讨aCECs及Survivin水平变化对抗血管生成药物治疗NSCLC效果的预测价值。方法:动物实验给予荷瘤小鼠单药Endostatin、Docetaxel及联合干预后应用免疫组织化学方法检测小鼠移植瘤组织中MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2及EMMPRIN蛋白表达;应用流式细胞术检测外周血aCECs水平;并且临床采集NSCLC外周血标本,根据不同的治疗方案分为四组,Endostar+化疗组（Endostard1-14,化疗d7-14）、化疗+Endostar组（Endostard1-14,化疗d1-7）、手术组及化疗组。流式细胞术检测各患者治疗前、后外周血中aCECs的数量;Real-timePCR法定量检测Endostar+化疗组及手术组外周血中Survivin mRNA含量;观察并记录各组疗效;结果:Endostatin组、Docetaxel组及联合组对肿瘤生长均有明显的抑制作用（P=0.000;0.001;0.000）;Endostatin组与联合组MMP-2、MMP-9及EMMPRIN蛋白表达与模型组比较均减弱且有统计学意义（P均＜0.05）;Endostatin组与联合组TIMP-1及TIMP-2蛋白表达与模型组比较均增强且有统计学意义（P均＜0.05）:各治疗组外周血aCECs数量均较空白对照组升高,其中Endostatin组与联合组较模型组升高、模型组较空白对照组升高有统计学意义（P均＜0.05）;裸鼠血中aCECs水平与MMP-9表达呈明显的负相关关系（P=0.000）;Endostar单药给药后短时间内（1周后）血中aCECs升高（P=0.035）、单纯化疗组aCECs有下降趋势;上述两组间治疗前、后差值差异有统计学意义（P=0.041）;治疗后Endostar+化疗受益者、化疗+Endostar受益者、化疗受益者及手术者aCECs均有下降趋势;治疗后Endostar+化疗受益者及手术者Survivin表达均有下降趋势;治疗后Endostar+化疗进展者、化疗+Endostar进展者及化疗进展者aCECs均有升高趋势。治疗后Endostar+化疗进展者Survivin表达有升高趋势,与治疗前相比较,Endostar+化疗进展者治疗后Survivin表达升高具有统计学意义（P=0.048）,与Endostar+化疗受益者及Endostarl周治疗后Survivin比较明显不同（P=0.000,0.000）;治疗后Endostar+化疗进展者aCECs与Survivin表达呈正相关（P=0.000）。结论:验证了肺癌组织中EMMPRIN处于MMPs上游,调节MMPs的表达;Endostatin可抑制肿瘤生长并可减弱移植瘤组织中MMP-2、MMP-9及EMMPRIN的表达、增强TIMP-1及TIMP-2表达,提示Endostatin可通过作用于MMPs的多个相关环节抑制肿瘤侵袭、降低毛细血管通透性;Endostatin作用后小鼠外周血中aCECs升高,提示Endostatin有血管正常化作用、并由此而抑制肿瘤生长;Docetaxel与Endostatin有协同效应;Endostar单独作用后aCECs升高,证实了血管内皮抑素的血管正常化效应。治疗前、后的aCECs变化趋势与疗效有关;Survivin变化与疗效相关,治疗后进展者Survivin表达明显升高:治疗后进展者Survivin的表达水平与aCECs的数量呈正相关关系;aCECs和Survivin可能作为判定NSCLC疗效的指标;Endostar+化疗组、化疗+Endostar组及化疗组有效率截止至目前统计尚无差别,TTP尚未总结,有待进一步观察总结。
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