酒石酸卡巴拉汀的合成研究

论文摘要

卡巴拉汀酒石酸盐为毒扁豆碱衍生物,是一种新“假不可逆性”乙酰胆碱酯酶抑制剂,用于治疗阿尔茨海默病型的轻、中度痴呆。本论文以间甲氧基苯乙酮为原料,与二甲胺进行还原氨化反应,得到3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯甲醚,在氢溴酸作用下,3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯甲醚发生去甲基化反应,生成3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚,然后用化学拆分法对3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚进行拆分得到S-（-）-3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚,然后将得到的S-（-）-3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯反应得到卡巴拉汀游离碱,最后与L-（+）-酒石酸反应制得酒石酸卡巴拉汀,反应总收率达到了6.7%。中间体和产品酒石酸卡巴拉汀的结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及质谱表征得以确证。本课题对酒石酸卡巴拉汀的合成工艺进行研究,通过研究各步反应的投料配比,反应时间以及投料方式等的研究,得到了一条较好的合成工艺路线。同时,本课题还对3-[（1-二甲基胺基）乙基]苯甲醚和3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚的拆分进行了研究,研究表明：S-（+）-樟脑磺酸、L-（+）-酒石酸和R-磷酸试剂均不能对3-[（1-二甲基胺基）乙基]苯甲醚进行有效拆分；L-（+）-酒石酸和R-磷酸试剂不能对3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚进行拆分,S-（+）-樟脑磺酸可以对3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚进行拆分。本课题完成了以间甲氧基苯乙酮为原料,与二甲胺通过催化加氢的方式进行还原氨化反应制得3-[（1-二甲基胺基）乙基]苯甲醚的合成工艺,本工艺原子经济性好,属于绿色合成化学,同时能提高收率。通过对合成路线中的反应温度、催化剂种类、催化剂用量以及反应时间的研究得到了一条较好的催化加氢反应工艺路线。此合成方法未见报道。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 手性药物的概述
• 1.2 手性药物的获取方式简介
• 1.2.1 化学计量不对称合成
• 1.2.2 催化不对称合成
• 1.2.3 外消旋体拆分法
• 1.2.4 各种手性拆分技术比较及发展现状
• 1.3 阿尔茨海默病的现状及治疗药物
• 1.3.1 阿尔茨海默病的现状
• 1.3.2 阿尔茨海默病的治疗药物
• 1.4 酒石酸卡巴拉汀药物简介
• 1.5 酒石酸卡巴拉汀的合成研究进展
• 1.5.1 外消旋体的化学拆分法制备酒石酸卡巴拉汀
• 1.5.2 不对称合成法制备酒石酸卡巴拉汀
• 1.6 本课题的研究内容和研究方法
• 1.7 本课题的研究目的和意义
• 第二章 酒石酸卡巴拉汀的合成
• 2.1 实验试剂和仪器
• 2.1.1 实验主要试剂
• 2.1.2 实验主要仪器
• 2.2 实验操作
• 2.2.1 3-[（1-二甲基胺基）乙基]苯甲醚的合成
• 2.2.2 3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚的合成
• 2.2.3 S-（+）-3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚的制备
• 2.2.4 卡巴拉汀的合成
• 2.2.5 酒石酸卡巴拉汀的合成
• 2.3 分析方法
• 2.3.1 旋光值的测定
• 2.3.2 熔点的测定
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 中间体和产物的结构表征
• 3.1.1 3-[（1-二甲基胺基）乙基]苯甲醚
• 3.1.2 3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚
• 3.1.3 S-（-）-3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚
• 3.1.4 卡巴拉汀
• 3.1.5 酒石酸卡巴拉汀
• 3.1.6 结果分析
• 3.1.7 小结
• 3.2 反应工艺的研究
• 3.2.1 3-[（1-二甲基胺基）乙基]苯甲醚的合成工艺研究
• 3.2.2 3-[1-（二甲基氨基）乙基]苯酚的合成工艺研究
• 3.2.3 外消旋体的化学拆分
• 3.3 小结
• 第四章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者及导师简介
• 附件