论文摘要
背景和目的：环氧化酶-2（COX-2）过表达与人类肿瘤发生发展密切相关。COX-2基因变异可能改变其表达水平和蛋白活性，从而影响宿主的肿瘤易感性。本研究筛查汉族人群COX-2基因功能性遗传变异并探讨其与食管癌和胃癌发病风险的关系。 方法：随机选择30个人外周血淋巴细胞DNA标本，分析COX-2基因的序列变异。以电泳迁移率变动实验（EMSA）、染色质免疫共沉淀（ChIP）实验、双荧光素酶报告基因实验和实时定量PCR、酶学实验等方法研究遗传变异的生物学功能。以多变量logistic回归计算基因型和单体型的病例-对照比值比（OR）及其95％可信区限（CI）。 结果：DNA测序发现5个单核苷酸多态，其中3个位于启动子区（-1290A→G、-1195G→A和-765G→C），2个分别位于编码区（1759G→A或587Gly→Arg）和3′非翻译区（8473T→C）；变异等位基因频率均＞5％。EMSA、ChIP和报告基因实验结果显示，-1195G→A变异形成一转录因子c-MYB结合位点，A等位基因启动子驱动的报告基因表达水平显著高于G等位基因启动子驱动的报告基因表达水平。实时定量PCR分析显示，含-1195A等位基因单体型的食管组织中COX-2 mRNA含量显著高于含-1195G等位基因单体型的食管组织。587Gly→Arg氨基酸改变显著影响COX-2活性，COX-2-Arg587催化花生四烯酸生成前列腺素的活性比COX-2-Gly587高约1.5倍（P＜0.001）。8473T→C变异增加报告基因在食管癌细胞但不是胃癌细胞中的表达。病例-对照（食管癌1026例，胃癌680例，对照1270例）分析显示，-1195A、-765C和587Arg等位基因与食管癌和胃癌发病风险增高相关。8473C等位基因显著增加食管癌风险，但不增加胃癌风险。-1195A和-765C等位基因在单体型范畴内存在相乘交互作用。此外，启动子区3个单核苷酸多态与幽门螺杆菌感染有相乘的基因-环境交互作用共同增加胃癌发病风险。 结论：汉族人群COX-2基因存在功能性单核苷酸多态，显著影响COX-2的表达及其活性；这些功能性单核苷酸多态可能是食管癌和胃癌的遗传易感因素。
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