王栋（通讯作者）郑劲平薛素贞胡玉琴(广东省佛山市顺德区龙江医院528318)
【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）14-0033-03
【摘要】目的比较噻托溴铵干粉吸入剂与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）4周的疗效与安全性。方法采用随机、双盲、平行对照研究方法，对103例稳定期中重度COPD患者给予吸入噻托溴铵干粉剂（18μg，每日1次）或异丙托溴铵定量气雾剂（2喷/次，每日4次）治疗4周。在治疗前，治疗后2周及4周，给药前5min，给药后30、60、120min分别测定肺功能。结果疗效指标第一秒用力呼气容积（FEV1）谷值反应。治疗4周后噻托溴铵组FEV1谷值反应显著优于异丙托溴铵组[（0.065±0.03）L，95%CI为0.02～0.10L，t=2.63,P=0.009]，显示噻托溴铵组患者的通气功能得到持续改善；噻托溴铵组的用力肺活量（FEV1）谷值反应在治疗4周时较异丙托溴铵组增高（0.13±0.05）L，t=2.83，P=0.005。本研究中无严重不良反应。噻托溴铵的常见不良反应为口干，无心血管系统异常和心电图异常报告。结论每日1次吸入噻托溴铵18μg较每日4次异丙托溴铵治疗，对CODP患者具有更强大的支气管扩张作用。噻托溴铵耐受性良好，与异丙托溴铵具有相似的安全性。
【关键词】肺疾病慢性阻塞性噻托溴铵异丙托溴铵第一秒用力呼气容积谷值反应安全性
Comparisonoftiotropiuminhalationcapsulesandipratropiummetereddoseinhalerinarandomized,double-blind,efficacyandsafetystudyinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseWANGdong*XUESu-zhenHUYu-qin*Guangdong，Foshan，Shunde，LongjiangHospital，Foshan528318，China
Correspondingauthor：WANGdong
【Abstract】ObjectiveTocomparetheefficacyandsafetybetweentiotropiumcapsuleandipratropiumMDIina4weektreatmentinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease(COPD)MethodsArandomized,doubleblindandparallelcomparisonclinicaltrialwasconductedin103stablemoderatetoseverewithCOPD.Theywererandomizedintotiotropium18μgonceperdayarmoripratropium2puffsqid.Armforfourweeks.Thespirometrywasconductedat5minutespre-medication;and30,60,and120minutespost-medicationbefore;2weeksand4weeksaftertreatment.ResultsTheforcedexpiratoryvolumeinonesecond(FEV1)troughresponse,theprimaryendpoint,wassignificantlyhigherinthetiotropiumarmthanthatoftheipratropiumwith(0.065±0.03)L(95%CI0.02-0.10L,t=2.63P=0.009)after4weeksoftreatment.Meanwhiletheclinicalcapacity(FVC)troughresponsewasalsosignificantlyhigherinthetiotropiumarm4weeksaftertreatmentwith(0.13±0.05)L(t=2.83,P=0.005).Adverseeventshasnocardiacdisorderorabnormalelectrocardiogramwasreported.ConclusionTheresultsindicatedthattiotropium18μgonceperdayismorepotentthanipratopiumqid.InbronchodilationtoCOPDpatientswithsimilartoleranceofipratropium.
【Keywords】PulmonarydiseasechronicobstructiveTiotropium;IpratropiumFEV1troughresponse;Safety
广东省佛山市顺德区龙江镇为“全国家具重镇”、“全国装饰材料之都”、广东省哮喘研究基地，从事家具生产人员10万多人。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者较多。为探索COPD患者的治疗提供更有效、更安全的治疗药物。采取已有上百年安全使用历史的抗胆碱能药物进行临床疗效及安全性对比，观察异丙托溴铵气雾剂与新型长效噻托溴铵对国人的疗效及安全性观察。
1资料与方法
1.1一般资料
选择稳定期中、重度COPD患者103人，采用随机、双盲、平行分组对照研究，采用SAS8.0软件产生随机数字表，随机分配到治疗组与对照组。
1.2入选标准
入选标准：（1）确诊为稳定期的中、重度COPD患者，即第一秒用力呼气容积占领预计值百分比（FEV1占预计值%）≤65%、第一秒用力呼气容积、用力肺活量（FEV1/FVC）≤70，且沙丁胺醇支气管扩张试验阴性（改善率<15%及FEV1增加绝对值<0.2L）;(2)男、女均可；（3）年龄≥40岁；（4）吸烟史≥10包年。患者须能正确使用单剂量干粉吸入器以及定量气雾剂吸入研究用药。参加研究前须签署知情同意书。
排除标准：（1）支气管哮喘（简称哮喘）、变应性鼻炎、遗传性过敏症或嗜酸性细胞（EOS）计数增高者（男≥400/μL,女≥320μL）；（2）患者白天需经常吸氧；（3）入选前6周内有上呼吸道感染史或2周筛选期内有上呼吸道感染；（4）有COPD以外的其他严重疾病；（5）1年内有心肌梗死病史；（6）3年内有心力衰竭病史或者有需要药物治疗的任何心律失常；（7）活动性肺结核；（8）5年内有癌症病史；（9）威胁生命的阻塞性肺疾病；（10）肺囊性纤维化或支气管扩张症病史；（11）患有症状明显的前列腺增生、膀胱颈狭窄；（12）窄角型青光眼；对抗胆碱能药物、乳糖或MDI中任何其他吸入成分过敏；（13）孕妇或哺乳期妇女，或育龄妇女未使用有效避孕措施；（14）有酗酒、药物依赖史或正在酗酒、吸毒；（15）血常规、血液生化、尿常规异常；（16）丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶（ALT/AST）超过正常值上限2倍，血胆红素超过正常值上限1.5倍，血肌酐超过正常值上限1.2倍。
1.3实施过程
全过程分为清洗期（2周）与治疗期（4周）两个阶段。
筛选合格的患者经清洗期后随机分为2组：
噻托溴铵组：上午吸入1粒（18μg）噻托溴铵干粉胶囊（商品名：思力华，勃林格殷格翰公司）
异丙托溴铵组：吸入2喷异丙托溴铵（商品名：爱全乐，勃林格殷格翰公司）MDI，中午晚上和睡前各2喷（20μg/喷）异丙托溴铵MDI。
整个研究期间沙丁胺醇（100μg，2喷/次）作为缓解症状药物按需使用；必要时可以使用抗生素、临时加用或增加口服糖皮质激素或茶碱类药物（不超过4d）。如在随访日使用则随访推迟2～7d；在使用研究药物前至少6周起或整个研究过程中，可以口服稳定剂量（不超过10mg/d泼尼松或等量）的糖皮质激素、吸入糖皮质激素、茶碱类药物以及不含支气管扩张效应的祛痰药。
1.4随访
在初次筛选、清洗期2周末（基线）、治疗期2周末及治疗期4周末共访视4次。肺功能在基线期、治疗后2周及4周的随访日的给药前5min及给药后30、60、120min测定。
1.5观察指标
疗效观察指标：（1）主要治疗指标：FEV谷值反应，即治疗结束时FEV1谷值相对于基线期FEV1的变化。FEV1谷值为剂量间隔末的FEV1值，通过每次随访日首次给药前的肺功能检查而测得。每例受试者肺功能检查均在随访日上午8:00～10:00之间的相同时间进行。
安全性观察指标：研究期间发生的不良事件、随访日血压和心率、研究开始前及结束时的体格检查、心电图及实验室检查（血常规、尿常规、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、血尿素氮、血肌酐）。
1.6统计学处理
采用SAS8.0软件进行系统分析。所有疗效指标都以治疗组别、研究中心和基线为协变量进行协差分析。本研究中的无效假设为治疗组与对照组FEV1谷值反应差异无统计学意义，备择假设为两组FEV1谷值反应差异有统计学意义。主要疗效指标的检验水平设置为0.05（双侧）。对安全性指标进行描述性分析。
2结果
2.1一般资料
对160例稳定期COPD患者随机分配到噻托溴铵（80例）或异丙托溴铵（80例）治疗组中。异丙托溴铵组为80例。57例受试者因为失访而提前终止研究：噻托溴铵组29例，异丙托溴铵组28例。
2.2疗效观察分析
疗效指标：噻托溴铵组和异丙托溴铵组经过2周治疗和4周治疗后，经调整后的FEV1谷值反应，见表1。治疗4周后噻托溴铵组FEV1谷值反应显著增高（95%CI=0.016～0.111L，P=0.009）。
表1噻托溴铵组与异丙托溴铵组治疗2周及4周的FEV1谷值反应
与FEV1谷值反应的结果一致，噻托溴铵组在治疗2周和4周的FEV1谷值反应均大于异丙托溴铵组。治疗4周时两组差异为（0.065±0.03）L（95%CI=0.02～0.10L，P=0.009）。
2.3安全性
所选103例患者与用药有关的不良事件在噻托溴铵组有3例（5.8%）、异丙托溴铵组有5例（9.4%），两组间比较差异无统计学意义。噻托溴铵不良事件主要为口干（3例，4.8%）：实验室异常3例（血尿素氮增高1例、血肌酐增高1例、血乳酸脱氢酶增高1例）。无心血管系统的异常表现和心电图异常报告。异丙托溴铵组主要为口干和窦性心动过速，各为2例（3.7%），右束支传导阻滞1例及期前收缩1例，另有2例实验室检查异常（血碱性磷酸酶、EOS计数各1例）。两组均无因用药出现不良事件而提前终止研究或出现严重不良事件发生。
3讨论
人体呼吸道支管平滑肌组织中的毒覃碱受体（M）有3个亚型[1]：M1、M2和M3，其中M2受体对乙酰胆碱的释放起负反馈调节。与异丙托溴铵对比，噻托溴铵与M2受体的解离速度很快，而对M1和M3则要慢100倍，尤其是与M3受体的解离半衰期长达34.7h[2]，因此噻托溴铵在COPD患者中每天给药1次就可以持续作用24h，这对于需要终身维持治疗的COPD患者而言，较之其他支气管扩张药物更方便，治疗效果更好。
Casaburi等[3]研究结果显示，以安慰剂做对照，每天1次单剂量用噻托溴铵，治疗1周后噻托溴铵组FEV1谷值平均上升了12%。郑劲平等[4]研究结果也显示，噻托溴铵组能明显改善COPD的肺通气功能，特别是FEV1谷值反应方面，比异丙托溴铵组更有效，减少了肺功能的反复波动，其支气管扩张作用更持久。此外，O’Donnell等[5]研究结果显示噻托溴铵治疗减轻气体陷闭进而改善患者肺功能。Maltais等[6]研究也证实，噻托溴铵可减少静息和运动时的肺过度充气，缓解气促，增加运动量。同时每天1次给药也提高了患者的依从性。MaycDecramer等[7]在37个国家487个中心5993例年龄≥40岁的COPD患者为期4年的噻托溴铵坚持治疗，表明噻托溴铵能降低COPD患者FEV1的下降率。
噻托溴铵由于含有季胺基团，因此呼吸道和咽喉粘膜吸收率低，生物利用度也较低，全身抗胆碱能作用较小。该药不易透过血脑屏障，避免了中枢神经系统的不良反应。噻托溴铵作为一种新型干粉吸入制剂，具有特异强大的抗胆碱作用[8]，作用持久，每天仅需吸入一次，临床应用更为方便[9]。欧美国家相继批准为COPD稳定期支气管扩张治疗的一线用药。噻托溴铵吸入剂量的安全范围很广（约4.5～36.0μg/d），不良反应发生概率未呈现剂量依赖性升高，甚至当剂量增加至200μg/d时亦无显著不良反应发生。本研究结果也证实，噻托溴铵在COPD患者4周治疗期间显示了良好的耐受性；不良事件发生率与异丙托溴铵相似，较vanNoord等[10]报道的不良事件发生率（16%）少。
故每日1次使用噻托溴铵18μg可24h持续改善COPD患者的呼吸功能，疗效显著且受耐性良好，是稳定期中重度COPD患者维持期治疗的理想及安全用药。
参考文献
[1]CasaburiR,MahlerDA,JonesPW,etal.Along-termevaluationofonce-dailyinhaledtiotropiuminchronicobstructivepulmonarydisease.EurRespirJ,2002,19:217-224.
[2]LittnerMR,IlowiteJS,TashkinDP,etal.long-actingbronchodilationwithonce-dailydosingoftiotropium(Spiriva)instablechronicobstructivepulmonarydisease.AmJRespirCritCareMed,2000,161(4Pt1):1136-1142.
[3]CasaburiR,BriggsDDJr,DonohueJF,etal.Thespirometricefficacyofonce-dailydosingwithtiotropiuminstableCOPD:a13-weekmulticentertrial.TheUStiotropiumStudyGroup.Chest,2000,118:1294-1302.
[4]郑劲平，康健，钟南山，等.吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较.中华结核呼吸杂志，2006年6月第29卷第6期.
[5]O’DonnellDE,FlugeT,GerkenF,etal.Effectsoftiotropiumonlunghyperinflation,dyspnoeaandexercisetoleranceinCOPD.EurRespirJ,2004,23:832-840.
[6]MaltaisF,HamiltonA,MarcinukD,etal.Improvementsinsymptom-limitedexerciseperformanceover8hwithonce-dailytiotropiuminpatientswithCOPD.Chest,2005,128:1168-1178.
[7]MarcD,BartolomeC,etal.effectoftiotropiumonoutcomesinpatientswithmoderatechronicobstructivepulmonarydisease:aprespecifiedsubgroupanalysisofarandomizecontrolledtral,TheLancet,2009,374.
[8]DisseB,ReichlR,SpeckG,etal.Ba679BR,anovellong-actinganticholinergicbronchodilator.LifeSci,1993,52:537-544.
[9]TakahashiT,BelvisiMG,PatelH,etal.EffectofBA679BR,anovellong-actinganticholinergicagent,oncholinergicneurotransmissioninguineapigandhumanairways.AmJRespirCritCareMed,1994,150(6Pt1):1640-1645.
[10]VanNoordJA,BantjeTA,ElandME,etal.Arandomisedcontrolledcomparisonoftioropiumandipratropiuminthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease.TheDutchTiotropiumStudyGroup.Thorax,2000,55:289-294.