论文摘要
背景:急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）为冠状动脉急性闭塞所致,其治疗的关键是尽早行血运重建,使梗死相关冠脉（IRCA）再通,减轻缺血再灌注损伤（IRI）,实现心肌水平的理想再灌注。AMI急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）开通IRCA后仍有10-30%的患者出现无再流或慢血流现象,有研究亦表明即使恢复冠脉TIMIⅢ级血流,也有部分患者未达到心肌水平完全再灌注而严重影响AMI患者的预后。因此,防治IRI成为近年临床研究的重点。防治IRI的药物研究较多的有钙拮抗剂、自由基清除剂、抗氧化剂、中性粒细胞抑制剂、腺苷、补体系统抑制剂、内皮素受体抑制剂、抗凋亡因子、钠氢交换抑制剂、血管紧张素醛固酮系统抑制剂、一氧化氮（NO）等。近年研究证实,第三代β受体阻滞剂卡维地洛通过阻滞钙通道、抑制中性粒细胞浸润、保护心肌细胞线粒体、抗血管内皮细胞损伤、抗氧化、减少NO失活以及避免NO过量产生等机制在心肌缺血再灌注（IR）时起到重要的心肌保护作用。目的:本研究采用阻断及松解冠状动脉左回旋支之左室支（LAVB）的方法建立兔AMI再灌注模型。通过观察兔AMI再灌注后不同时间段一氧化氮合酶（NOS）活性、NO、白介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、丙二醛（MDA）含量及NOSmRNA表达水平的变化,探讨兔AMI再灌注后NOS—NO系统活性的变化规律及卡维地洛的干预作用。本实验共分4部分。方法与结果:1兔AMI再灌注模型的建立:方法日本大白兔24只为实验对象,体重2.5～3.5kg,雌雄不拘。随机分为缺血再灌注组、缺血未灌注组及假手术组,每组8只。沿胸部正中皮肤切口,暴露纵隔及心脏,充分显露LAVB,首先进行缺血预适应阻断左室支血流5min后松开10min,再次阻断5min松开10min,再次阻断60min,然后缺血再灌注组松解进行再灌注,缺血未灌注组在穿线处结扎,假手术组只穿线不阻断血流。整个造模过程行心电监护及对症处理,以保证实验动物存活。3天后处死实验动物,取梗死区、梗死边缘区、正常心肌组织备用。采兔术前（基线水平）、再灌注后4、8、12、18、24、48、72小时静脉血,检测cTnI,CK和CK-MB;行心电图观察Π,Ⅲ,avF导联ST段抬高振幅总和变化;行心肌组织病理学检查、伊文思兰及TTC染色评价心肌坏死情况。所有数据以STATA8.0软件包进行处理:计量资料以均数±标准差表示,两组间均数比较采用t检验,多样本均数比较采用单因素方差分析,多样本均数间多重比较应用Scheffe检验;计数资料应用X2检验;相关变量间采用直线相关分析,以P＜0.05为统计学有显著性差异。结果各组动物冠脉闭塞前、后体表心电图及冠脉阻断后Π,Ⅲ,avF导联ST段均抬高,缺血再灌注组松解后120分钟内ST段回落大于50%,而其它两组无此表现。与术前相比,缺血再灌注组兔术后三项指标均增高,且cTnI,CK和CK-MB酶峰分别提前至8h,12h和10h;缺血未灌注组三项指标均增高,但无酶峰的前移;假手术组三项轻度升高,亦无酶峰的前移。缺血再灌注组及缺血未灌注组兔均符合2004中华医学会心血管病学分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》AMI的诊断标准,心肌组织病理学及TTC染色亦支持AMI诊断;缺血再灌注组兔均符合1991年《中华心血管病杂志》编辑委员会推荐的判断IRCA是否再通的标准,伊文思兰注入结果亦支持IRCA的再通。2兔AMI再灌注后NOS-NO系统活性的变化:方法日本大白兔24只为实验对象,体重2.5～3.5kg,雌雄不拘,购自河北医科大学动物室。随机分为缺血再灌注组（IR group）、缺血未灌注组（AMI group）及假手术组（sham group）,每组8只。假手术组开胸穿线但不阻断冠脉血流,其它两组给予造模处理。成功建立动物模型后采兔术前（基线水平）、再灌注后4、8、12、18、24、48、72小时静脉血,检测血清总NOS、诱导型NOS（iNOS）、内皮型NOS（eNOS）活性及NO水平。行伊文思兰及TTC染色测定坏死及缺血区心肌占左室重量比,并观察NO与缺血坏死心肌重量比的相关性。统计学处理同第一部分。结果各组观察指标基线水平比较P＞0.05;缺血再灌注组NO含量在4、8、24及48小时时间点均高于缺血未灌注组（P＜0.05）;缺血再灌注组NOS活性除72小时时间点外均高于缺血未灌注组,在8、12、24、48、72小时时间点NOS活性相比P＜0.01:缺血再灌注组iNOS活性再灌注后各时间点均高于缺血未灌注组,4、8、12、24、48小时时间点两组相比P＜0.01;缺血再灌注组NO含量各时间点均低于假手术组,除4小时时间点外两组相比P＜0.01;缺血再灌注组NOS活性4小时时间点高于假手术组,而其它时间点低于假手术组（P＜0.01）;缺血再灌注组iNOS活性各时间点均高于假手术组,除72小时时间点外两组相比P＜0.01;缺血再灌注组再灌注后NO水平于4、8、12小时逐渐降低,于24小时增高后再次呈下降趋势;NOS活性首先呈下降趋势24小时增高而后各时间点继续呈下降趋势;缺血再灌注组再灌注后iNOS活性4小时开始升高24小时后呈下降趋势;缺血未灌注组iNOS活性4小时开始升高而后至72小时时间点一直呈升高趋势。相关分析结果缺血再灌注组NO含量与坏死区心肌重量比例呈负相关（r=-0.8951,t=4.9175,p=0.0027）;NO含量与缺血区心肌重量比例亦呈负相关（r=-0.8368,t=3.7437,p=0.0096）。3卡维地洛对兔AMI再灌注后NOS-NO系统活性的影响:方法日本大白兔24只为实验对象,体重2.5～3.5kg,雌雄不拘,随机分为对照组（control group）、干预组（treatment group）及假手术组（sham group）,每组8只。对照组仅给予造模处理,干预组予卡维地洛灌胃7天后造模,假手术组开胸穿线但不阻断冠脉血流。成功建立动物模型后采兔术前（基线水平）、再灌注后4、8、12、18、24、48、72小时静脉血,检测血清NO含量、总NOS、iNOS、eNOS活性及其mRNA表达水平;检测cTnI,CK和CK-MB水平;行心电图观察Π,Ⅲ,avF导联ST段抬高振幅总和变化;行血液动力学监测观察左室舒张末压（LVEDP）、左室收缩末压（LVESP）及平均动脉压（MABP）变化;观察心肌组织学、心肌坏死及缺血区占左室重量比。统计学处理同第一部分。结果各组观察指标基线水平比较P＞0.05;干预组NO含量及NOS活性4、8、72小时时间点高于对照组,而12、24小时时间点低于对照组,除8小时时间点外两组NO含量相比P＜0.05,在4、8、12、24、48、72小时时间点NOS活性干预组与对照组相比P＜0.01;干预组iNOS活性再灌注后各时间点均低于对照组,在8、12、24、48小时时间点相比P＜0.01;干预组NO含量及NOS活性4、8小时时间点高于假手术组,而其它时间点低于假手术组（P＜0.01）;干预组iNOS活性除24小时稍低外余时间点均高于假手术组,在4、12、48、72小时时间点两组比较P＜0.01;iNOS活性于再灌注后4小时即开始升高24小时达峰值,NO及NOS除24小时时间点升高外其它时间点均呈下降趋势。干预组与对照组72小时时间点心肌梗死边缘组织eNOS,iNOSmRNA表达相比有显著统计学差异（p=0.0000）。各组动物冠脉闭塞前、后体表心电图及冠脉阻断后Π,Ⅲ,avF导联ST段均抬高,对照组及干预组松解后120分钟内ST段回落大于50%,而假手术组无此表现。与假手术组比较,对照组及干预组兔术后cTnI,CK及CK-MB等反映心肌损伤的指标均明显升高,且酶峰分别提前至8,12及10小时。与假手术组比较,阻断冠脉后对照组及干预组LVSP及MABP明显降低,伴LVEDP明显升高,提示心肌收缩及舒张功能明显受损。与对照组相比,干预组LVSP及MABP均较高,伴LVEDP减低,提示卡维地洛有改善心肌收缩及舒张功能作用。病理检查干预组细胞肿胀及炎细胞浸润均较对照组轻。伊文思蓝及TTC染色结果显示对照组及干预组的缺血区心肌占左心室比例分别为14.09%及10.31%,对照组及干预组的坏死区心肌占左心室比例分别为11.10%及8.01%,两组比较差异有显著统计学意义（p=0.0000）。4兔AMI再灌注后NOS-NO系统活性与血清IL-8、TNF-α、及MDA水平变化关系的研究:方法日本大耳兔24只,随机分为干预组、对照组及假手术组,每组8只。冠状动脉夹闭60min后松解制备AMI后再灌注模型,对照组仅给予造模处理,干预组予卡维地洛灌胃7天后造模,假手术组开胸穿线但不阻断冠脉血流。成功建立动物模型后采兔术前（基线水平）、再灌注后4、8、12、18、24、48、72小时静脉血,检测血清NOS、iNOS、eNOS活性及NO,IL-8,TNF-α,MDA水平。并观察血清IL-8,TNF-α与iNOS活性的相关性,同时观察MDA与NO的相关性。统计学处理同第一部分。结果各组观察指标基线水平比较P＞0.05。NOS、iNOS、eNOS活性及NO水平见第三部分;干预组IL-8、MDA及TNF-α水平各时间点均低于对照组,除72小时时间点外两组相比P＜0.05;干预组IL-8、MDA及TNF-α水平各时间点均高于假手术组,除72小时时间点外两组相比P＜0.05;对照组与干预组再灌注后IL-8、MDA及TNF-α水平在4小时时间点即开始升高,24小时前逐渐增高而后呈逐渐降低趋势。相关分析显示干预组及对照组血清IL-8,TNF-α含量与iNOS活性呈正相关,MDA浓度与NO水平呈负相关（p＜0.01）。结论:1应用本研究制模方法可成功建立兔AMI再灌注模型,成功率高;2兔AMI再灌注早期由于NOS活性减低使兔血清NO水平降低,再灌注后期由于iNOS的活化使兔血清NO水平升高,兔AMI再灌注后NOS-NO系统活性变化与IRI有关,在一定时间范围内,NO水平与心肌缺血坏死重量比呈负相关;3卡维地洛可以减少兔AMI再灌注后NO的失活及iNOS的活化,使NOS-NO系统活性维持在有利于心肌理想再灌注水平,从而减少兔AMI再灌注后心肌IRI,改善兔AMI再灌注后心肌收缩及舒张功能,减少兔AMI再灌注后心肌缺血坏死面积;4干预组及对照组血清IL-8,TNF-α含量与iNOS活性呈正相关,MDA浓度与NO水平呈负相关;卡维地洛可以通过抑制炎症介质的释放及清除氧自由基（OFR）调控NOS-NO系统活性。
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