1、（+）-生物素不对称全合成及相关反应研究 2、辅酶Q10立体控制合成的研究

论文摘要

本论文是B族维生素—（+）-生物素和辅酶Q10的不对称全合成及基相关反应的研究,主要分以下四个部分:第一部分综述了半个多世纪以来国内外学者沿仿Roche公司的Sternbach合成法开发（+）-生物素合成路线所取得的各项研究进展,包括:1、（+）-生物素关键手性砌块（3aS,6aR）-内酯的制备;2、由（3aS,6aR）-内酯制备（3aS,6aR）-硫内酯方法;3、（3aS,6aR）-硫内酯C4位的五碳侧链引入;4、双苄生物素脱苄。指出了Sternbach合成仍不失为工业全合成（+）-生物素行之有效的途径,且高立体选择性合成（3aS,6aR）-内酯和高效、简洁引入侧链依然是该技术改进的关键所在。第二部分以金鸡纳生物碱（奎尼和奎尼丁）为先导化合物,分别对其C6、C9位进行结构修饰,设计合成了16个金鸡纳生物碱衍生物（其中9个为新化合物）。通过16个催化剂对内消旋环酸酐3不对称甲酯化的研究,以及反应条件（反应物/催化剂配比、溶剂、温度、亲核试剂）的优化,高收率高立体选择性地合成了（+）-生物素关键手性砌块（3aS,6aR）-内酯。利用阴离子交换树脂分散的纳米钯（Pd@D296）作为催化剂成功地在（3aS,6aR）-硫内酯8的C4位经改良的Fukuyama偶联反应一步导入羧丁基侧链,续行离子氢化还原立体专一地建立生物素的第三个手性中心。开发了一条具有潜在工业化应用价值的（+）-生物素不对称全合成路线。第三部分以辅酶Q10的全反式癸异戊烯侧链构建的方式综述了近五十年来辅酶Q10化学合成的研究进展。指出了以国内丰富来源的茄呢醇为原料通过侧链延长策略构建全反式癸异戊烯侧链是化学合成辅酶Q10最为有效的方法。第四部分开发了一条以茄呢醇为原料以C5+C45构筑全反式癸异戊烯侧链为关键合成策略的高立体选择性合成辅酶Q10的新途径。将SeO2高区域选择性氧化烯丙位末端法创造性地应用于辅酶Q1侧链末端基团功能化,完成高效偶联后一锅脱除苄基和砜基,实现了高立体选择性辅酶Q10的合成。另外,采用C0+C50策略,通过氢醌脂肪酸单酯与癸异戊烯醇直接缩合法研究,简便快捷地合成了辅酶Q10,为某些具有生理活性并含有多烯长链的类似化合物合成提供技术平台。此外,本论文通过IR、1H NMR、13C NMR、MS、CD和X—单晶衍射对涉及的中间体进行了结构鉴定,通过1HNMR和手性HPLC对相关的对映异构体过量（ee）进行测定。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 缩写词和首字母缩写词
• 第一章 基于Sternbach路线的 （+）-生物素不对称全合成研究进展
• 1 前言
• 2 Roche公司的Sternbach路线——— （3aS,6aR）-内酯、硫内酯途径
• 3 （3aS,6aR）-内酯的合成
• 3.1 化学拆分法
• 3.2 手性辅助剂法
• 3.3 酶催化法
• 3.4 对映选择性开环醇解法
• 3.5 不对称催化还原法
• 3.6 手性池法
• 4 （3aS,6aR）-硫内酯的制备
• 5 （3aS,6aR）-硫内酯侧链引入方法
• 5.1 通过Grignard反应引入侧链
• 5.2 通过Wittig反应引入侧链
• 5.3 通过Fukuyama偶联反应引入侧链
• 6 （3aS,4S,6aR）-双苄生物素的脱苄反应
• 7 基于内酯-硫内酯中间体的合成方法总结
• 8 参考文献
• 第二章 （+）-生物素不对称全合成及相关反应的研究
• 1 引言
• 2 （+）-生物素的不对称全合成路线分析
• 3 合成路线的探索和相关反应的研究
• 3.1 顺-1.3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6一三酮 （环酸酐4）的制备
• 3.2 金鸡纳类衍生物催化的对映选择性开环醇解研究及 （4s,5R）-半酯 （5）的制备
• 3.3 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4 （1H）-二酮 （6）的制备
• 3.4 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑啉-2,4- （1H）-二酮 （7）的改进合成
• 3.5 5-[ （3aS,4S,6aR）-1,3-二苄基-2-氧代六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-基]戊酸乙酯 （8）的制备
• 3.6 （3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2- （3H）-4-戊酸酯 （9）的制备
• 3.7 （+）-双苄生物素脱苄方法
• 4 实验部分
• 5 本章小节
• 6 展望
• 7 参考文献
• 10化学合成研究进展'>第三章 辅酶Q₁₀化学合成研究进展
• 1 前言
• 10化学合成研究进展'>2 辅酶Q₁₀化学合成研究进展
• 0+C₅₀)策略'>2.1 侧链直接引入法 (C₀+C₅₀)策略
• 2.2 侧链延长法
• 2.3 全合成法
• 3 本章小结
• 4 参考文献
• 10高立体选择性合成的研究'>第四章 辅酶Q₁₀高立体选择性合成的研究
• 1 引言
• 2 新合成路线设计
• 0+C₅₀策略合成路线的探索和相关反应的研究'>3 经C₀+C₅₀策略合成路线的探索和相关反应的研究
• 3.1 2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-二乙酰基-甲苯 （3）的制备
• 3.2 2,3-二甲氧基-5-甲基-1-羟基-4-乙酰基-甲苯 （4）的制备
• 3.3 茄呢基酮 （12）的制备
• 3.4 癸异戊烯醇 （5）的制备
• 10 （1）的合成'>3.5 辅酶Q₁₀（1）的合成
• 5+C₄₅策略合成路线的探索和相关反应的研究'>4 经C₅+C₄₅策略合成路线的探索和相关反应的研究
• 1合成子的制备研究'>4.1 辅酶Q₁合成子的制备研究
• 4.2 （E）-2-甲基-4-[2,3-二甲氧基-1,4-二苄氧基-5-甲基]-2-烯基-1-醇 （16）的制备
• 4.3 （E）-1,4-二苄氧基)-2- （4-溴-3-甲基-2-丁烯基）-5,6-二甲基-3-甲苯 （17）的制备
• 4.4 1,4-二苄氧基2- （ （2E,6E,10E,14E,18E,22E,26E,30E,34E）-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39）-十甲基-5-对甲苯磺酰基-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-四十烷十烯基)-5,6-二甲氧基-3-甲苯 （18）的制备
• 10的合成 （2）'>4.5 辅酶Q₁₀的合成 （2）
• 5 实验部分
• 6 本章小结
• 7 展望
• 8 参考文献
• 附图 （一） （+）-生物素及相关中间体图谱
• 10及其中间体图谱'>附图 （二） 辅酶Q₁₀及其中间体图谱
• 博士期间发表论文及申请专利
• 致谢