吡喹酮长循环脂质体的研究

论文摘要

为充分发挥吡喹酮的药效,延长有效血药浓度时间,减少药物用量,提高药物的治疗指数,降低药物毒性,本论文采用脂质体制备法制备了包封率高、稳定性好的吡喹酮长循环脂质体,研究它在动物体内的药动学性质,并对其安全性进行初步的评价。选用薄膜—超声法制备吡喹酮长循环脂质体,研究有机溶剂、类脂比、药脂比、水相中的pH值、脂水相比等因素对吡喹酮长循环脂质体的包封率和稳定性的影响,优化制备吡喹酮长循环脂质体的最佳工艺。确立了最佳制备试验条件:氯仿、乙醇为有机溶剂。以正交实验法优选出制备吡喹酮长循环脂质体的最佳工艺处方:磷脂与胆固醇的质量比为10:1;磷脂与吡喹酮的质量比为10:1;PEG-4000的用量为大豆卵磷脂质量的5%;PBS液的PH值7.4。结果表明,按最佳试验条件和工艺处方制备的长循环脂质体,包封率达到（75.54±0.28）%,工艺稳定。对吡喹酮长循环脂质体进行安全性评价。用昆明系小鼠作实验动物进行了吡喹酮长循环脂质体的急性毒性试验,结果表明:吡喹酮长循环脂质体组的半致死量显著高于吡喹酮原药组和吡喹酮脂质体组。昆明系小白鼠80只,雌雄各半,随机分为4组,即三个高、中、低吡喹酮长循环脂质体组,相当于临床常用推荐量的150倍,同时设生理盐水对照组。连续4W腹腔注射后。进行生长发育指标、血液学、血清生化学和组织病理学检查。各长循环脂质体剂量组结果与对照组无显著性差异（P＞0.05）。亚慢性毒性试验结果表明,吡喹酮长循环脂质体在治疗剂量范围内安全可靠。研究吡喹酮长循环脂质体在家兔体内的药物动力学。家兔一次静脉注射吡喹酮长循环脂质体制剂,给药后,分别于不同的时间点取血样测定血药浓度。试验结果表明:药-时曲线属一开发室模型,其主要药代动力学参数分别为:消除半衰期为15.3408h,药-时曲线下面积AUC为14.5884 h·mg/mL,总清除率为0.3973mL/d。与游离药物和吡喹酮普通脂质体比较,结果表明:吡喹酮长循环脂质体有效地延长了药物作用时间。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 1 研究目的和意义
• 2 吡喹酮的研究概况
• 2.1 结构和理化性质
• 2.2 吡喹酮杀虫作用机制
• 2.3 药物动力学和残留研究
• 2.4 毒理学研究概况
• 2.5 吡喹酮的生物合成
• 3 脂质体
• 3.1 概述
• 3.2 作用特点
• 3.3 脂质体在医药上的研究进展
• 3.4 脂质体在兽医领域的应用
• 3.5 普通脂质体的缺点
• 3.6 长循环脂质体
• 3.7 长循环脂质体的作用机制
• 3.8 新型长循环脂质体
• 第二章 吡喹酮长循环脂质体的制备及包封率的测定
• 1 材料和方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 药物与试剂
• 1.1.2 仪器与设备
• 1.2 方法
• 1.2.1 检测波长的确立
• 1.2.2 色谱条件
• 1.2.3 标准曲线的制备
• 1.2.4 制备方法的选择
• 1.2.5 表面活性剂种类的选择
• 1.2.6 吡喹酮长循环脂质体的质量形态研究
• 1.2.7 包封率的测定
• 1.2.8 回收率实验
• 1.2.9 正交设计优化吡喹酮长循环脂质体处方和制备工艺
• 2 结果
• 2.1 标准曲线方程
• 2.2 不同的制备方法对吡喹酮长循环脂质体的影响
• 2.3 表面活性剂种类对脂质体平均粒径的影响
• 2.4 吡喹酮长循环脂质体的形态和粒径分布
• 2.5 分离方法的优选
• 2.5.1 高速离心法
• 2.5.2 微型柱离心法
• 2.5.3 葡聚糖凝胶G-50柱分离法
• 2.6 正交设计优化吡喹酮长循环脂质体处方和制备工艺
• 3 讨论
• 第三章 吡喹酮长循环脂质体的毒性研究
• 1 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 吡喹酮长循环脂质体
• 1.1.2 试验动物
• 1.1.3 药物与试剂
• 1.1.4 仪器与设备
• 1.2 方法
• 1.2.1 急性毒性试验
• 1.2.1.1 预试验
• 1.2.1.2 正式试验
• 1.2.2 亚慢性毒性试验
• 1.2.2.1 观察指标
• 1.2.2.2 统计处理
• 2 结果
• 2.1 吡喹酮长循环脂质体的急性毒性试验
• 2.1.1 中毒症状及死亡情况
• 50测定的结果'>2.1.2 LD₅₀测定的结果
• 2.2 亚慢性毒性试验结果
• 2.2.1 体重与摄食量的变化
• 2.2.2 血液学检查
• 2.2.3 血清生化学检测
• 2.2.4 脏器系数检查
• 2.2.5 剖检及病理学检查结果
• 3 讨论
• 3.1 关于吡喹酮长循环脂质体的急性毒性试验
• 3.2 关于吡喹酮长循环脂质体的亚慢性毒性试验
• 第四章 吡喹酮长循环脂质体在家兔体内的药动学研究
• 1 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 供试动物
• 1.1.2 药物与试剂
• 1.1.3 仪器与设备
• 1.2 方法
• 1.2.1 色谱条件
• 1.2.2 血浆样品处理
• 1.2.3 血浆标准曲线的建立
• 1.2.4 动物给药及血样采集
• 1.2.5 血药溶度测定
• 1.2.6 数据处理
• 2 结果
• 2.1 色谱图
• 2.2 线性相关性
• 2.3 药物代谢动力学参数测定
• 3 讨论
• 第五章 结论、创新点及下一步工作
• 参考文献
• 缩略词
• 致谢
• 作者简介