低强度迷走神经干刺激预防和抑制心房颤动的实验研究

论文摘要

心房颤动（房颤）是临床工作中最常见的心律失常之一,目前认为是多种机制共同作用的结果。1947年Scherf最早提出了局灶触发可启动房颤的观点。1964年,Moe等提出“多子波学说”,并一直被广泛接受。多子波赖以存在的心房肌被称作房颤形成的基质。目前认为触发灶或／和基质是房颤发生或／和维持的主要机制。触发灶的形成不是孤立的,即使有了基质也不一定发生房颤,仍然受到诸多因素的影响。在这些与触发灶和基质相关的因素中,自主神经,即交感神经与迷走神经兴奋性调节失衡在房颤的发生与维持中所起的作用不可忽视。近年来,大量研究发现心脏自主神经系统在房颤的发生、维持中扮演重要角色。房颤的自主神经调节机制十分复杂,心脏作为靶器官同时接受交感神经和副交感神经的支配,最终表现为二者功能的协调和平衡,房颤的发生与心脏自主神经张力改变关系密切。从上世纪早期开始,颈部迷走神经干的刺激一直被公认为是房颤诱发和持续的重要因素之一。其可能的机制是缩短心房的不应期和增加心房不应期离散度从而加速多重折返环的形成。但最近的一系列相关研究和我们实验室的最新动物实验研究结果表明,低强度的颈部迷走神经刺激与阈上刺激不同,反而有可能是-种预防和治疗房颤的有效手段。Zhang等发现右侧颈迷走神经刺激引起的房颤是强度依赖性的,高强度迷走神经刺激有利于房颤的发生而较低强度的刺激则对房颤的发生没有影响。Takei等首先进行双侧的迷走神经刺激使心率下降30%,随后进行的7小时心房快速起搏并不能使心房的ERP缩短。这些发现表明迷走神经并不都是致心律失常,也可能有抗心律失常作用。“房颤诱发房颤（AF begets AF）”目前被认为是房颤发生和维持的重要机制,这个概念最早由Wiffel在1997年提出。他运用心房快速起搏的模型指出房颤本身可以引起心房解剖、电生理以及超微结构的一系列重构,从而使房颤从阵发向持续转化。我们实验室最近的研究表明这种急性期的重构可能与心脏自主神经丛的功能活性增高有关,消融GP可以阻断这种重构的过程。本研究提出这样一个假说：采用与临床上治疗癫痫类似的安全的低强度迷走神经刺激可有效地抑制肺静脉区和非肺静脉区局灶性房颤的发生,作用机制可能心脏自主神经丛（GP）功能被抑制有关；而低强度迷走神经刺激同样可以预防和逆转房颤诱导的心房重构的发生。1、低强度迷走神经干刺激治疗局灶性房颤的实验研究目的：建立在心房和肺静脉区不应期进行高频电刺激诱发局灶性房颤的动物模型,并应用该模型验证双侧颈迷走神经干低频刺激能否抑制局灶性房颤。方法：23条雄性犬分为4组,分别为对照组、实验组1、实验组2和实验组3。所有实验动物均使用苯巴比妥钠静脉麻醉,在双侧颈迷走神经干处植入电极。刺激仪同时对双侧迷走神经进行连续的高频率刺激,频率为20Hz,脉宽为0.1ms。刺激时能引起窦性心率下降或房室传导阻滞的最低电压定义为阈值电压。低强度刺激则定义为比阈值强度低10%或50%。在左上、左下、右上、右下肺静脉以及左右心耳处分别缝合固定多级电极导管以进行心电信号记录和刺激。对照组（n=5）只进行开胸和电极植入。不进行低强度迷走神经刺激；实验组1（n=8）以阈值的90%行低强度迷走神经刺激3小时;实验组2（n=4）以阈值的50%行低强度迷走神经刺激3小时：实验组3（n=6）切断双侧颈迷走神经干并在切断处远端以阈值的90%进行低强度迷走神经刺激3小时。每条实验犬均在基线和低强度刺激的每个小时末进行局灶性房颤诱发能力的评估。评估的方法是首先行180bpm的心房起搏,在起搏后2ms时在各个肺静脉以及心耳处分别进行一串高频刺激（频率200Hz,刺激波时程0.1ms到1ms,刺激总时间40ms）,以能诱发房颤的最低输出电压为房颤的诱发阈值。结果：与对照组相比,低密度迷走神经刺激在各个记录位点均能使房颤的诱发阈值进行性下降,在四个肺静脉区差异则更为明显。而且该效应与是否离断双侧颈迷走神经干无关结论：低强度迷走神经刺激能够预防肺静脉和心耳区域兴奋性增高所引起的局灶性房颤目的：验证低强度颈迷走神经干刺激是否能够预防和逆转心房颤动以及房颤诱导的心房重构。方法：33条雄性犬分为5组,每条犬均接受刺激仪同时对双侧迷走神经进行连续的高频率刺激,频率为20HZ,脉宽为0.1ms。刺激时能引起窦性心率下降或房室传导阻滞的最低电压定义为阈值电压。低强度刺激则定义为阈值强度的50%或90%。实验组1（n=7）：实验犬接受6个小时的心房快速起搏,从第4个小时起同时进行低强度颈迷走神经干刺激,在基线和每个小时末均通过程序刺激测量有效不应期（ERP）和房颤诱发窗口（WOV）。实验组2（n=4）：实验犬同时接受6个小时的心房快速起搏和低强度颈迷走神经干刺激,也在基线和每个小时末测量ERP和WOV。对照组（n=3）：仅进行3个小时的LL-VNS而不进行心房快速起搏,在每小时末进行ERP和WOV的检测。实验组3（n=10）：实验犬接受3个小时的低强度颈迷走神经干刺激,在基线和3小时末将浓度为10mM乙酰胆碱注射入心房的右前神经丛并诱发持续性房颤,测量各自的房颤持续时间和房颤周长。实验组4（n=9）：基本实验步骤同实验组3,但在在基线和每小时末将浓度为10mM乙酰胆碱滴在右心耳表面诱发持续性房颤,并测量房颤持续时间和房颤周长。结果：实验组1：在单独进行心房快速起搏的前3个小时,心房的ERP和WOV进行性缩短,但随着低强度颈迷走神经干刺激的加入,这种趋势被抑制和逆转,在第6个小时时,ERP和WOV回到了基线水平。实验组2：6个小时后ERP和WOV没有发生任何改变（P>0.05）。实验组3和实验组4：经过3个小时的低强度颈迷走神经干刺激,房颤的持续时间和房颤的平均周长同基线相比均明显下降（P<0.05）结论：低强度颈迷走神经干刺激能够预防和逆转心房快速起搏所引起的心房重构,同时也能够抑制迷走神经高度兴奋所诱发的房颤,这可能与心脏内源性自主神经系统被抑制有关。

论文目录

• 致谢
• 中文摘要
• Abstract
• 主要缩略词
• 目录
• 引言
• 第一部分 低强度迷走神经干刺激治疗局灶性房颤的实验研究
• 前言
• 1.1 材料与方法
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 1.4 参考文献
• 第二部分 低强度迷走神经干刺激预防和逆转心房颤动所致的心房重构的实验研究
• 前言
• 2.1 材料与方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 2.4 参考文献
• 全文结论
• 文献综述
• 参考文献
• 作者简历