论文摘要
第一部分：索拉菲尼通过加速EZH2的降解抑制肝细胞生长和存活Enhancer of zeste homolog2（EZH2）是哺乳动物的组蛋白甲基化转移酶（histone methyltransferase,HMT）,可以通过催化组蛋白H3K27me3修饰的形成表观沉默靶基因的表达,进而调控癌细胞的生长和存活。EZH2在肝癌中过量表达,然而在临床治疗中的意义仍不明了。现已发现多激酶抑制剂索拉菲尼（Sorafenib）在晚期肝癌病人的临床治疗中具有生存优势,被认为是晚期肝癌治疗的一线药物。在我们的研究中,发现在肝细胞中索拉菲尼可以通过加速蛋白酶体的降解导致EZH2蛋白水平的减少,从而减少EZH2和H3K27me3在靶基因启动子区的招募,引起肝细胞表观基因组的改变。在肝细胞中体外过量表达的EZH2可以逆转了索拉菲尼诱导的细胞生长抑制,细胞周期进展抑制和细胞凋亡,而且这一作用是依赖于EZH2的组蛋白甲基化转移酶活性。更重要的是,shRNA调控的EZH2的沉默或者用小分子抑制剂3-deazaneplanocin A （DZNep）引起的EZH2活性抑制可以增强索拉菲尼诱导的肝细胞生长抑制和凋亡的作用。这些结果揭示了一个新的机制：即索拉菲尼可以通过加速EZH2的降解引起肝细胞表观基因组的改变,进而抑制肝细胞的生长和存活,shRNA沉默或者药物抑制EZH2使得肝细胞对索拉菲尼更敏感,从而为我们进一步探索新的针对肝癌晚期病人的联合疗法构建了良好的框架。第二部分：乙型肝炎病毒的感染通过抑制gp130蛋白的降解促进肝癌的进展大多数肝癌都是在经过长期炎症诱发成肝硬化的基础上发展而来的,由此可见炎症在肝癌发生发展中发挥着至关重要的作用。虽然在肿瘤相关的炎症中炎症因子和肿瘤细胞表面受体的关键作用一再被证实,但对肿瘤细胞上受体的异常调控研究甚少。我们的研究发现在肝癌细胞中乙型肝炎病毒的感染可以导致内源的促炎症因子家族受体gp130蛋白水平的增加,而且这种作用主要是通过乙肝病毒X蛋白来发挥的。HBx蛋白并不能直接在转录水平增加gp130的合成,而是抑制了gp130蛋白的降解。稳定表达HBx蛋白可以通过增加gp130的稳定性从而在体外促进细胞的增殖,诱导G1-S细胞周期进展和抑制细胞凋亡。而且我们在裸鼠的异种移植模型中也验证了HBx的稳定表达可促进gp130稳定性增加这一结论。此外,我们还在肝癌病人样品中发现高表达的gp130与HBs抗原的存在、微卫星结节的存在、肝硬化的发生、高级别的肿瘤状态和转移等因素正相关。我们的结果揭示了HBx蛋白的一个新的功能：即病毒蛋白HBx可以通过抑制gp130蛋白的降解来促进肿瘤进展,从而为调控HBV相关肝癌发生发展提供了一个新的分子机制。第三部分：多聚梳家族蛋白EZH2调控的癌基因活性在肿瘤进展和复发中的作用（综述）表观调控因子是肿瘤治疗中的新一类靶向分子。EZH2是多聚梳抑制复合物2的一个亚基,通过其组蛋白甲基化转移酶活性沉默基因的表达,从而在多种生物学过程中发挥着关键作用。在很多肿瘤组织中发现EZH2的过量表达,而且发现过量表达的EZH2与恶性进展、差的预后和复发密切相关。除此之外,EZH2在去势抗性的前列腺癌中的癌基因活性是非多聚梳抑制复合物依赖的。因此,靶向EZH2表达或活性,或者在转移的激素耐受的前列腺癌中靶向EZH2的非PRC2的功能可能是将来治疗肿瘤和抑制复发的有效策略。在这篇综述中,我们首先总结了已有的关于EZH2和下游的靶基因的调控的分子机制和功能的研究,然后阐述了EZH2和下游信号通路在肿瘤进展和复发中的作用机制和治疗意义,并且归纳总结了已开展的对其针对性的靶向治疗药物的研究。最后,我们展望了EZH2的靶向药物在表观遗传学治疗和与其他疗法联合治疗的前景。
论文目录
相关论文文献
标签：索拉菲尼论文; 降解论文; 肝细胞的表观基因组和肝癌论文; 乙肝病毒论文; 乙肝病毒蛋白论文; 炎症和肝癌论文; 多聚梳家族复合物论文; 癌基因活性论文; 肿瘤进展和复发论文; 肿瘤靶向治疗论文;