论文摘要
研究背景慢性心力衰竭是临床上常见的危重病症,亦是当前世界医学研究的重大课题之一。流行病学调查显示,全世界CHF的患病率在不断增加中,欧洲5亿人口中CHF患者有200万-1000万之多,美国大约有500万患者,并且每年新诊断的心衰超过55万。我国心力衰竭流行病学调查表明,心衰发病率为0.9%,按照这个比率,我国目前35－74岁成年人中仍约有400多万心衰患者,且有上升趋势,心衰已成为最常见的临床诊断疾病,比其它任何诊断所要花费都多。故预防和诊治CHF意义重大。随着对CHF发生机制水平认识的提高,分析近年来的文献报道,一个不可否认的事实是,虽然有现代化治疗心衰的方法,但仍未能降低患者的死亡率。西药的毒副作用,如抗心律失常药可以导致心律失常,洋地黄制剂容易蓄积中毒,有些治疗心衰的药物如磷酸二酯酶抑制剂、钙离子通道阻滞剂等实际上可能对心衰有害等。中医药治疗慢性心力衰竭取得了突出的效果,对改善心脏功能、缓解临床症状及提高生活质量起到一定的作用,特别是随着中药新剂型的出现,改革了传统中药的给药途径,极大丰富了心衰的治疗手段,提高了疗效。中医治疗慢性心力衰竭,从目前看有副作用小,疗效持久的优点。中医药治疗慢性心力衰竭的机理研究现已取得了一定的进展,许多学者结合现代实验手段,对中药治疗慢性心力衰竭,改善心功能、血流动力学、神经内分泌系统及相关生化指标进行了研究,在一定程度揭示了中医药治疗慢性心力衰竭的机理。暖心胶囊是国医大师邓铁涛教授针对慢性心衰核心病机而精心创立的中成药,经临床研究提示暖心胶囊能明显改善心衰患者的左心功能,提高6分钟步行距离、降低再次住院率、提高生存率。此外暖心胶囊还能够增加慢性心衰患者心输出量,增强心泵功能。基于以上研究,暖心胶囊干预慢性心力衰竭具有良好效果。然而,其作用机制尚未明确,值得加强实验研究以揭示。我们初步假设,暖心胶囊防治心衰的机理可能与改善血流动力学、调控神经内分泌等有关,从而阻止和延缓心室重构,达到减少心衰复发、延缓心衰病程、延长生存期的目的。因此,本研究立足于暖心胶囊有效临床功效,进而推导挖掘其具体作用机制,围绕心室重构及其相关问题开展更深入的研究,为其防治慢性心力衰竭提供实验与理论依据。丰富暖心胶囊治疗心衰的可能作用机制,为将暖心胶囊开发为有效治疗心衰的新药做好前期工作。研究目的1.观察暖心胶囊对慢性心衰患者的临床疗效；2.通过心衰大鼠造模,从多个环节探讨暖心胶囊对心室重塑的影响；研究内容与方法1.临床研究部分1.1将40例慢性心力衰竭患者随机分为对照组和治疗组,每组各20例,对照组给予常规抗心衰药物;治疗组在常规抗心衰药物的基础上加用暖心胶囊。疗程为4周。1.2实验室检查血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能作为安全性指标,以确定暖心胶囊是否有毒、副作用。1.3观察两组治疗前后的中医证候积分及心功能分级。1.4检测两组治疗前后心脏彩超指标。2.动物实验部分2.1分组和造模SD雄性大鼠91只,随机取13只作为空白对照组,余下78只腹腔注射阿霉素心衰造模4周后,按体重随机分为6组（ADR心衰模型组、暖心胶囊低、中、高剂量组、卡托普利组、心宝丸组）,每组各13只。2.2给药方法分组后,开始给予治疗用药,即暖心胶囊低、中、高剂量组分别给予0.45g/kg/d, 0.9g/kg/d和1.8g/kg/d,卡托普利组给予6.75mg/kg/d,心宝丸组为194.4mg/kg/d,正常对照组和ADR心衰模型组给予同体积蒸馏水灌胃,连续给药六周。2.3连续给药六周后,行血流动力学测定,检测心衰大鼠血浆AngⅡ、ALD、心肌肌浆网Ca2--ATP酶活性以及基质金属蛋白酶活性,观察心衰大鼠心肌组织病理及超微结构。研究结果1.临床研究部分1.1治疗前与治疗后比较,治疗组的SV、SI、CO、CI差异有显著性（P<0.05）,对照组的SV、SI、CO、CI差异有显著性（P<0.05）。治疗后,治疗组与对照组比较,SV、SI、CO、CI差异有显著性（P<0.05）。治疗后,两组CO、CI、SV、SI均较治疗前显著上升（P<0.05）。1.2改善心功能方面,治疗后治疗组总有效率为96%,对照组总有效率为80%,治疗组明显高于对照组。治疗组与对照组NYHA心功能分级的疗效比较差异有显著性（P<0.05）。1.3中医证候疗效方面,治疗后治疗组总有效率为92%,对照组总有效率为80%,治疗组明显高于对照组。经Ridit分析,两组间中医证候疗效比较差异有统计学意义（P<0.05）,提示治疗组在改善中医证候疗效方面优于对照组。1.4经统计学处理,在改善气喘、困倦乏力、纳呆、肢肿等症状两组间相比差异有显著性（P<O.05）,治疗组疗效优于对照组;其余症状两组间相比较差异无显著性（P<0.05）。1.5安全性监测结果显示与治疗前相比基本相同,未发现恶化者,说明暖心胶囊有良好耐受性,未见明显或严重不良反应。2.动物实验部分2.1血流动力学指标检测结果与ADR模型组相比,暖心胶囊各组SAP、DAP、LVSP、±dp/dtmax均有回复升高作用,以中、高剂量组尤为明显（P<O.05或P<0.01）,阳性对照药卡托普利组以及心宝丸组对SAP、DAP、LVSP、±dp/dtmax也有明显升高作用（P<0.05或P<0.01）。2.2心肺肝组织重量指数测定与模型组相比,各治疗组心、肝、肺重量指数分别有不同程的降低,其中各给药组均能显著降低心脏系数（P<0.05或P<0.01）,中剂量组和卡托普利、心宝丸组能显著降低肝脏系数（P<O.05）。2.3心肺肝组织形态学观察2.3.1光镜药物干预各组心肌细胞排列紧密,部分呈局灶性的心肌细胞肌浆溶解,呈散在性的心肌细胞空泡样变,较模型组好转,特别是暖心胶囊高剂量组可明显改善ADR对心肌损伤,并接近正常心肌组织的形态表现。2.3.2电镜暖心高剂量组：心肌病变明显减轻,仅部分肌原纤维排列紊乱,无溶解、坏死等病变,部分线粒体水肿。卡托普利和心宝丸组与暖心高剂量组相接近：肌原纤维灶性溶解,断裂,肌浆网扩张,线粒体数目增多,大小不一,部分线粒体水肿,嵴减少或消失,甚至空泡变。2.4心肌肌浆网Ca2+-ATPase活性和血浆AngⅡ、ALD水平的测定与ADR模型组比较,暖心胶囊中、高剂量组、卡托普利组以及心宝丸组心肌肌浆网Ca+-ATPase活性明显升高（P<0.05或P<O.01）,血浆AngⅡ、ALD含量则明显降低（P<0.05或P<0.01）。2.5心肌MMP-1、MMP-9、TIMP-1基因蛋白表达检测与模型组相比,暖心胶囊各组对MMP-1和TIMP-1均有改善作用但无显著意义（P>0.05）,暖心胶囊各组对MMP-9有显著作用,其中以中、高剂量组尤为明显（P<0.05）,阳性对照药卡托普利组以及心宝丸组对MMP-9也有明显升高作用（P<O.05）。研究结论1.暖心胶囊对于心力衰竭患者有确切疗效。通过本课题的研究表明,它能够改善心衰患者的临床症状、心功能状态及更好地改善心脏彩超指标,未发生毒、副作用,是治疗心力衰竭有效安全的中成药物。2.本文在有效临床研究的基础上,采用蒽环类药物阿霉素腹腔注射,成功的复制出慢性心功能不全大鼠模型,符合慢性心功能不全的病理生理学特点,并通过该法对有关指标的干预,探讨慢性心功能不全发病机制及暖心胶囊治疗慢性心功能不全的作用机理：2.1慢性心功能不全大鼠血流动力学异常改变,暖心胶囊能提高±dp／dtmax、LVSP水平,降低LVEDP水平,增强心脏收缩和舒张性能,降低心率,从而有效改善血流动力学；2.2暖心胶囊能显著降低慢性心功能不全大鼠血浆AngⅡ、ALD水平,阻断RAAS的激活,调节神经内分泌水平,防止心肌重塑；2.3暖心胶囊能够增强心肌肌浆网Ca2+-ATP酶活性,改善能量的供给,使肌浆网对Ca2+摄取能力提高,将更多的Ca2+从肌浆液泵入肌浆网,从而降低胞浆Ca2+浓度,具有逆转细胞内钙超载,改善心脏的舒张和收缩功能的作用；2.4暖心胶囊能够提高心肌组织TIMP-1的蛋白表达,同时降低MMP-1、MMP-9的蛋白表达,从而有效的阻止了胶原的降解及基质的重构,防止左室扩张,延缓了慢性心功能不全的进程。3.通过本实验发现暖心胶囊能够有效抑制心肌重塑,具有多基因、多系统、多靶点、多方位的综合调节作用,是防治慢性心功能不全的有效方法之一。
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