（浙江大学医学院附属第二医院病理科；浙江杭州310052）
患者，女，64岁，发现CEA明显增高3月、下腹胀痛1月入院。B超示盆腔偏右侧7.3*5.9*7.1cm偏低不均回声团块，边界不清。盆腔增强磁共振检查提示：盆腔占位，累及子宫、直肠、右侧输尿管及左侧附件（右侧附件可疑受累及），考虑恶性肿瘤。右侧髂血管、盆腔系膜淋巴结多发肿大，转移考虑。血清学检查CEA105ng/ml（正常值＜5ng/ml），血钙2.13mmol/l（正常值2.20-2.65mmol/l）。腹腔镜术中探查：盆腔可见约200ml血性腹水，盆腔呈冰冻骨盆，乙状结肠、直肠与盆侧壁及盆底致密粘连，子宫与大网膜及肠管呈广泛致密粘连，道格拉斯窝完全封闭，分离粘连后，见子宫后位，常大，子宫后方可见一约6*5cm大小肿块，与直肠致密粘连，分界不清，双侧卵巢均实性增大，双侧输卵管略萎缩，双附件均与子宫侧壁及盆侧壁呈广泛粘连，大网膜、肠系膜可见广泛转移结节，肝、胆、脾、胃表面未见明显异常，膈顶未见明显结节。术中冰冻示：1.左附件：恶性肿瘤，首先考虑分化差的癌或小细胞癌，需免疫组化进一步检查。2.大网膜：见肿瘤累及，考虑小细胞癌。3.肠系膜：见肿瘤累及，倾向小细胞癌。4.子宫壁：子宫壁见与卵巢组织形态相同的恶性肿瘤细胞浸润，考虑小细胞癌。遂做姑息性手术。病理检查：部分子宫壁，灰白软组织一堆，大小1.5*1*1cm；左附件，灰白不规则组织一堆，大小4.5*3*2cm；右附件，灰红组织一堆，大小2*2*1cm，其中似有输卵管样物，长2.5cm，直径0.5cm；肠系膜肿块无冰剩；大网膜组织，灰黄组织一块，大小4*3*1cm。镜检：两侧卵巢及子宫均由密集成片的小细胞构成，胞浆极少，似裸核（图1）；核呈卵圆形或短梭形，深染，见病理性核分裂象，间质较少。混有少量腺样分化（＜5%）。右侧输卵管以腺样分化为主（图2），混有少量深染小细胞。卵巢肿瘤免疫表型：小细胞CK(AE1/AE3)-，CK7-，CK20-，CD99-，ER-，PR-，CD10-，NSE3+，Syn3+，CgA3+(图3)，CD563+(图4)，WT1-，Ki-6760%，PAX8+，Calretinin3+，TTF-13+，NapsinA-，CEA-，P63-；腺样CK73+，CK20-，WT1-，P53局灶+，Ki-6780%+，PAX8局灶+，Calretinin局灶+，ER-，PR-，CEA+，TTF-1-，NapsinA-，P63-。病理诊断：（子宫壁、双附件、肠系膜肿块及大网膜）小细胞癌，混有少量中分化腺癌成分，其中右输卵管以中分化浆液性腺癌为主。建议临床检查肺，除外转移性肺小细胞癌。胸部高分辨螺旋CT平扫：肺窗显示两肺纹理清晰，走向分布无异常，两肺散在斑点及索条影，边界尚清，余肺实质未见渗出或占位性病变。
图1卵巢由密集成片的小细胞构成，蓝染，裸核。HE×400图2右侧输卵管粘膜内癌成分。HE×400图3肿瘤细胞胞浆CgA呈棕褐色强阳性表达。SP×400图4肿瘤细胞胞膜CD56呈棕褐色强阳性表达。SP×400
讨论原发性卵巢小细胞癌是一种卵巢罕见且恶性程度很高的恶性肿瘤，其进展快，预后很差。卵巢小细胞癌分为2型：一种为高血钙型，具有旁分泌高钙血症的特性，多见于儿童和年轻女性，年龄9-43岁，平均24岁，60%患者有高钙血症[1]。另一种为肺型，具有神经内分泌特性，较少见，多发生于围绝经期或绝经后妇女，平均59岁，比高钙血症型患者发病年龄偏高,且与旁分泌高钙血症无关。两种类型均为实质性肿瘤,由大量弥漫的、成簇排列的小细胞组成[2]。肺型小细胞癌是一种罕见的高度恶性肿瘤，国内近年仅见少数个案报道[3]。该肿瘤镜下与肺小细胞癌相似，细胞深染，无核仁，胞质极少，核分裂象多见。免疫组化标记神经内分泌标记阳性，肿瘤高度恶性，易早期浸润及转移[4]。本例患者术前及术后血钙结果均不增高，无高钙血症，排除高血钙型。本病例双侧卵巢、子宫、输卵管、大网膜、直肠等均为小细胞癌，均伴有腺样分化，其中一侧输卵管以浆液性腺癌为主，并有粘膜内癌成分。此病例一侧输卵管有从高级别上皮内瘤变到中分化腺癌一系列的图像，双侧卵巢仅有很少的中分化腺癌成分，可以确定输卵管浆液性腺癌是原发的。小细胞癌弥散分布，侵袭性强，整个生殖道都是肿瘤，结合临床表现、血钙值、病变特点及免疫组化结果，符合原发性卵巢肺型小细胞癌。
卵巢小细胞癌组织来源迄今尚未完全清楚。有学者根据小细胞癌呈弥漫、滤泡状颇似卵巢粒层细胞瘤样的排列，推测来源于卵巢性索。部分学者则根据10%的小细胞癌存在粘液上皮及癌细胞内出现嗜酸性小球等表现，而判定来源于卵巢表面上皮或生殖细胞，但免疫组化标记及电镜观察结果又不完全支持其观点。目前WHO（2014）女性生殖器官肿瘤分类将其列入卵巢混合性肿瘤，肺型小细胞癌常伴有表面上皮-间质肿瘤，广谱CK可以阳性[4]。本病例肺型小细胞癌伴有腺样分化，腺样区域CK7和CK(AE1/AE3)阳性，完全符合WHO表述。
最近对于卵巢癌又有新的观点，很多新的生物学标记被用于检验这些新的理论。PAX8是PAX家族的一份子，PAX家族包括PAX1-9九种成员，每一成员都转录不同的基因。Wang等认为联合Calretinin，PAX8是一种针对原发性卵巢癌较为敏感的标记[5]，他们收集的数据中79%的原发性卵巢癌PAX8+。Li等认为PAX8阳性的卵巢癌起源于输卵管[6]。本病例双侧卵巢PAX8+，Calretinin+++，输卵管浆液性腺癌PAX8局灶+，Calretinin局灶+，同意PAX8+是原发性卵巢癌的敏感性标记。根据免疫组化结果，我们猜测PAX8阳性的卵巢癌可能起源于输卵管。
卵巢小细胞癌极为罕见，无特异的临床症状与体征，确诊需要免疫组化检测多个肿瘤标记物，通常预后很差。因此，临床应警惕卵巢小细胞癌的发生，PAX8对于卵巢癌是较为敏感且特异的生物学标记。临床诊疗过程中对于生殖道肿瘤建议使用PAX8这个标记，但是，PAX8在肿瘤发生过程中的作用机制是不清楚的，需要进一步研究和观察。
参考文献
1ScullyRE.Smallcellcarcinomaofhypercalcemictype[J].IntJGynecolPathol，1993，12(2):148-152.
2EichhornJH,YoungRH，ScullyRE.Primaryovariansmallcellcarcinomaofpulmonarytype.Aclinicopathologic,immunohistologic，andflowcytometricanalysisof11cases[J].AmJSurgPathol，1992，16(10):926-938.
3孙志丰，石红，孙旭.原发性卵巢小细胞癌（肺型）1例并文献复习[J].大连医科大学学报，2010，32(2):229-232.
4RobertJ,Kurman,MariaLusiaVarcangiu,etal.女性生殖器官肿瘤WHO分类[M].薛德彬，主译.北京:人民卫生出版社，2014:52-53.
5WangY，WangY，LiJ，etal.PAX8：asensitiveandspecificmarkertoidentifycancercellsofovarianoriginforpatientspriortoneoadjuvantchemotherapy[J].JHematolOncol，2013，6：60.
6XiangL,KongB.PAX8isanovelmarkerfordifferentiatingbetweenvarioustypesoftumor,particularlyovarianepithelialcarcinomas[J].Oncollet,2013,5(3):735-738.