药品不良反应信号检测方法理论及应用研究

论文摘要

我国的国家药品不良反应监测中心成立于1998年,主要依靠自发呈报系统（spontaneous reporting system, SRS）收集药品不良反应（adverse drug reaction, ADR）。SRS是目前世界上最主要的ADR监测手段,也是ADR信号的最主要来源。所谓的ADR信号指的是药品与不良事件间可能存在因果关系的报告信息,这种关系是未知的或者以前的文献资料不能充分证实的。我国目前针对SRS数据库的信号检测工作基本上依靠专家人工完成,随着报表数量的日益增加,对于ADR数据的手工统计分析工作及专家评价的局限性开始显现,如主观偏差、耗时长、效率低下、时间滞后等。如果能够利用计算机技术结合药物流行病学及统计学方法对数据库中的巨大信息量进行高效率的信息分析与ADR数据挖掘工作,信号检出速度无疑可以比人工操作大大提高,从而更早使政府做出预警反应。因此建立一套可直接用于我国SRS数据库的ADR信号自动检测及预警系统显得迫在眉睫。本研究首先标准化整理广东省药品不良反应数据库,统一药品通用名称和药品不良反应名称这两类指标。在规整后的数据库和模拟数据库的基础上比较各信号检测方法。并将贝叶斯神经网路模型应用到广东省药品不良反应监测数据库中,建成相应的信号检测及预警模块。具体工作与研究结果如下:1信息标准化为促进广东省药品不良反应自发呈报系统数据库的信息标准化建设,对2002年1月1日至2007年6月30日收集的41619条数据进行规范化整理。结合第15版新编药物学与MCDEX药物临床信息参考（2006）对数据库中的6万多条的药品通用名称进行规范化整理。结合WHO的不良反应术语集和ICD-10国际疾病系统分类规整41619条ADR记录。最终建立了5407个药品通用名称规则名,形成4031个药品通用名称标准名。建立了8715个不良事件名称规则名,形成2332个不良事件名称标准名。建立的规则库能自动完成新入库病例的80%的规范化工作。数据标准化将不规范的习惯用语转化成标准化信息,为数据利用如信号检测和数据挖掘提供了基础。2信号检测及预警系统建设建立具有数据准备、信号检测、报告输出三个模块的基于网络的信号检测及预警系统。将贝叶斯神经网络模型信号检测方法集成到系统中,并采用它对广东省数据库中2002年1月1日～2007年6月30日收集的41619份报告进行信号检测,检测能力得到验证。发生例数大于3例的药品-不良事件、药品-不良事件类、药类-不良事件、药类-不良事件类四种情况的组合数为9046种,组合中最主要的是某个药品与某个不良事件的组合,共有3662条,占总数的40.48%。四类组合共检测出2496个信号,强信号的组合56条,占总数的0.62%。“头孢拉定导致血尿”、“卡托普利导致咳嗽”等已知信号均能较早从测试数据库中检测出来。在2007年第二季度的自动预警清单中着重提出了291个需要特别关注的信号。信号检测系统能用来挖掘广东省ADR数据库中的信号,辅助专家评价大型自发呈报数据库。3信号检测方法比较3.1基于广东省数据库的信号检测方法比较基于广东省ADR数据库,以BCPNN法为参考标准,选用灵敏度、特异度、相关系数等指标分析了各信号检测方法间的关系。1)PRR、ROR、Yule’s Q、Poisson概率法四种检测方法结果基本一致,尤其是当A≥3时（A为所需要检测组合的报告数）,其灵敏度和特异度都随着A值的增加而增加。2)MHRA法的灵敏度和Chi-square法的特异度随着A值的增加而降低。从药品-不良事件、药品-不良事件类、药类-不良事件到药类-不良事件类信号检测上述两项趋势越来越明显。3)SPRT法在A值较小时灵敏度较低,RR法在A值较小时特异度较低。4)检测指标值的相关系数分析结果表明ROR、PRR、BCPNN、RR和Yule’s Q五种方法间相关系数均接近1,相关密切。Chi-square法与其它方法相关系数较低,尤其是对于药类-不良事件类组合的信号检测。3.2基于模拟数据库的信号检测方法比较参考国内外自发呈报系统相关资料,建立自发呈报系统模型,模型中考虑影响上报报告数的几个因素如药物上市时间、药物暴露人群大小（用药人数）、不良事件的背景发生率、不良事件的严重程度以及报告概率（或漏报系数）。在构建的模型上示例考虑60种药物和40种不良事件,采用SAS软件模拟产生数据集进行各方法的信号检测效果比较。结果显示SPRT和MHRA法灵敏度低,RR和Chi-square法特异度低,其他方法具有可比性。4其他相关研究4.1广东省ADR报告特征分析采用统计学方法对广东省药品不良反应监测数据库中各变量如性别、年龄、民族、不良反应状态、不良反应转归、与药物关系、剂型、用法等进行统计分析。结果显示41619份报告涉及男性20962人,女性20657人,男女比例基本一致。报告的年龄段主要为19-29岁和30-39岁两个年龄段。不良反应的上报人员主要由医生、护士、药师组成。一般、新的一般、严重的、新的严重报表分别为36283、3818、1230、288份,占总报告的87.18%、9.17%、2.96%和0.69%。静脉注射用药发生的ADR频次高,达到1.47人次,高于平均水平1.36人次。整个数据库中ADR报告数排名前十的药物有一半是头孢菌素类药物,尤其是头孢曲松钠,排名第一,数据库中有2835频次涉及到它。在所有报告中报告最多的不良反应主要有皮疹、过敏样反应、寒战等。4.2头孢菌素类的ADR分析为客观评价头孢菌素类抗生素所致不良反应及其相关因素,对广东省收到的头孢菌素类抗生素所致8804例不良反应报告进行分折。不良反应涉及头孢菌素类药品41种,排前3位的是头孢曲松钠、头孢他啶和头孢呋辛钠,分别涉及2554 （29.01%）、1157 （13.14%）和912份（10.36%）报告,其他4181份（47.49%）ADR报告是由其他38种头孢菌素类药物引起的。经信号检测头孢菌素类的药品不良反应涉及四大类系统损害,比例最高的为皮肤及其附件损害。4.3药品交互作用与不良反应综合征利用广东省ADR监测数据库,选用利福平与异烟肼的交互作用、头孢拉定导致恶心-呕吐综合征的实例,采用logistic回归模型分析其信号存在与否。以实例介绍方式探讨药品交互作用和不良反应综合征的信号检测,为ADR监测人员提供参考。4.4信号检验计算机系统检测出来的信号为一次信号,二次信号就是利用专家或人为的、主观的再重新判断得出的信号。由于鱼腥草事件引发了全国对中药注射液的安全性的关注,广东省ADR监测中心结合参麦、复方丹参、清开灵注射液信号检测结果,开展了相应的信号检验工作。本课题在方法层面上①进行了各信号检测方法基于广东省实际数据库和模拟数据库的比较,描述了各信号检测方法间的联系与区别。②完善了信号检测理论,并将logistic回归等统计方法用于药物安全性评价。应用层面上①建立了基于网络的广东省ADR信号检测及预警系统,包含数据准备、信号检测和报告输出三个模块,实现了自动检测及预警和手工检索两套程序,具备药品/药类-不良事件/不良事件类四类信号的挖掘功能。②进行了广东省ADR报告特征和头孢菌素类ADR情况分析。本研究的创新点在于①建立了基于广东省ADR数据库、基于网络的ADR信号检测及预警系统,系统中嵌入了国际上通用的信号检测方法;建立了药品和ADR规则名及标准名的标准化数据库;基于广东省数据库比较各信号检测方法,探讨了各信号检测方法对于不同国家数据库的检测差别;制定了基于中国国情的信号检测方法及预警标准。②考虑了A值（A为所需要检测的组合在数据库中的报告数）的频数分布来比较各信号检测方法,使其比较结果更趋于客观,研究发现不是所有方法的信号检测能力随着A值增加而增强。③考虑了药品/药类—不良事件/不良事件类四种组合情况的信号挖掘,全面评价药物与不良事件的关联性。④联合应用一般统计学描述及推断方法和ADR信号检测方法,对广东省ADR报告特征和头孢菌素类ADR等相关问题进行研究。综上所述,药品不良反应信号检测及预警系统是一种能筛选大量数据的、系统的、自动化的、操作性较强的方法,其作用在于充分挖掘和利用各类药物安全性数据库,比传统药物警戒方法更快捷、更精确地鉴别潜在的安全问题。本课题建立了从数据准备、信号检测到信号检验的操作流程,以期为今后建立、开发和利用国内ADR自发呈报数据库资源提供参考。

论文目录

• 缩略语表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1 研究背景
• 2 内容提要
• 文献回顾
• 1 药品不良反应监测
• 2 数据挖掘与信号检测
• 2.1 概述
• 2.2 信号检测步骤
• 2.3 信号检测方法
• 2.4 国内外信号检测情况
• 正文
• 1 广东省ADR数据库信号检测
• 1.1 数据规整
• 1.1.1 材料与方法
• 1.1.2 结果
• 1.1.3 讨论
• 1.2 建立信号检测与预警系统
• 1.2.1 检测标准
• 1.2.2 系统流程图
• 1.2.3 计算机算法实现
• 1.2.4 信号检测系统界面
• 1.3 信号检测结果
• 2 信号检测方法比较
• 2.1 基于广东省ADR数据库比较
• 2.1.1 资料及方法
• 2.1.2 灵敏度和特异度结果
• 2.1.3 相关系数分析
• 2.1.4 BCPNN高位信号其他方法再检测
• 2.1.5 讨论
• 2.2 模拟比较
• 2.2.1 模型构建
• 2.2.2 参数设置
• 2.2.3 步骤
• 2.2.4 结果
• 2.2.5 讨论
• 3 其他相关研究
• 3.1 广东省ADR报告特征分析
• 3.1.1 基本情况
• 3.1.2 报告特征
• 3.1.3 讨论
• 3.2 头孢菌素类ADR分析
• 3.2.1 概述
• 3.2.2 结果
• 3.2.3 讨论
• 3.3 药品交互作用与ADR综合征评价
• 3.3.1 logistic回归模型
• 3.3.2 实例探讨
• 3.3.3 讨论
• 3.4 信号检验
• 小结
• 参考文献
• 个人简历和研究成果
• 致谢