2，2’-联咪唑衍生物金属配合物的合成、光谱学性质及PTP1B酶抑制活性研究

论文摘要

糖尿病可分Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病。其中Ⅱ型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病,约占患者人数的90%,其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用,在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。大量研究表明,PTP1B在胰岛素信号转导中起负调控作用,它的过度表达会使PTP1B的催化活性增高,从而导致胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损。受到人们的关注,成为Ⅱ型糖尿病药物设计的靶点。近年来文献报道了的PTP1B抑制剂主要分两类,一类是无机小分子化合物;另一类是有机物化合物。目前,关于联咪唑类配合物与PTP1B作用的研究还比较少。在生物体内,许多金属蛋白酶的组氨酸残基都含有咪唑氮,可以与金属配位,这种配位对金属蛋白酶的功能起关键性的作用。2,2′-联咪唑是咪唑衍生物,是多质子给予双齿配位的配体,具有很强的配位能力。它可以以中性H2biim分子、Hbiim-和Biim2-离子三种形式与金属配位。联咪唑分子本身溶解性差,我们通过合成联咪唑衍生物来改善其溶解性。研究联咪唑类衍生物与不同金属离子配合物的结构、性质及其与PTP1B的相互作用,期望扩大金属离子的选择范围,并从中得到较好的PTP1B抑制剂。本文所做的工作概括如下:1.合成得到了5个联咪唑衍生物配体,5个联咪唑衍生物金属配合物。其中DPIAB配体为新配体,这五个配合物为:Cu（DMPB）（NO3）2（1）、Cu（DEPB）（NO3）2（2）、Co（DEPB）（NO3）2（3）、V2O2（DMPB）（SO4）2.4H2O（4）、Zn2（DPIAB）3Cl4.2H2O（5）并利用元素分析、红外光谱、紫外光谱、荧光光谱等对这些配合物的结构进行了充分地表征。2.研究了配体与9种金属离子作用的光谱学性质。对配体及其与不同的金属离子在不同溶剂条件下的荧光光谱进行检测,结果发现当在乙醇溶剂中加入Fe3+、Cu2+、Cr3+、VO2+金属离子时,DMPB和DEPB的荧光强度是减弱的,而在水溶剂中加入Fe3+、Cr3+、VO2+,DMPB和DEPB的荧光强度增强,最大吸收峰对应的波长发生红移。3.研究了金属配合物1～5与蛋白酪氨酸磷酸酶1B的相互作用,发现它们都可以抑制PTP1B的活性。其半数抑制浓度IC50值,分别为52.19±14.45nM、18.79±6.24nM、59.59±2.83nM,结果表明这些配合物对PTP1B有较好的抑制作用。

论文目录

• 摘要
• 英文摘要
• 第一章 前言
• 1.1 研究背景
• 1.2 研究现状
• 1.2.1 2,2′-联咪唑及其金属配合物的研究概述
• 1.2.2 联咪唑衍生物金属配合物的研究概况
• 1.2.3 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）的研究概况
• 1.3 设计思路
• 参考文献
• 第二章 联咪唑衍生物及其配合物的合成、表征
• 2.1 试验所用仪器及试剂
• 2.1.1 实验仪器
• 2.1.2 实验主要试剂
• 2.2 2,2′-联咪唑的合成与表征
• 2.2.1 2,2′-联咪唑的合成路线及方法
• 2.2.2 2,2′-联咪唑的表征
• 2.3 2,2′-联咪唑衍生物的合成路线及方法
• 2.3.1 配体1,1′-二（丙酸甲酯）-2,2′-联咪唑配体的合成、表征（DMPB）
• 2.3.2 配体1,1′-二（丙酸乙酯）-2,2′-联咪唑的合成、表征（DEPB）
• 2.3.3 配体1,1′-二（氰乙基）-2,2′-联咪唑的合成、表征（DCEB）
• 2.3.4 配体1,1′-二（丙酰胺）-2,2′-联咪唑的合成、表征（DPAB）
• 2.3.5 配体1,1′-二（甲基乙酸）-2,2′-联咪唑的合成、表征（DPIAB）
• 2.4 2,2′-联咪唑衍生物配合物的合成与结构表征
• 3）₂的合成及结构表征'>2.4.1 配合物Cu（DMPB）（NO₃）₂的合成及结构表征
• 3）₂的合成及结构表征'>2.4.2 配合物Cu（DEPB）（NO₃）₂的合成及结构表征
• 3）₂的合成及结构表征'>2.4.3 配合物Co（DMPB）（NO₃）₂的合成及结构表征
• 2O₂（DMPB）（SO₄）₂·4H₂O的合成与表征'>2.4.4 配合物V₂O₂（DMPB）（SO₄）₂·4H₂O的合成与表征
• 2（DPIAB）₃Cl₄·2H₂O的合成及表征'>2.4.5 配合物Zn₂（DPIAB）₃Cl₄·2H₂O的合成及表征
• 参考文献
• 第三章 联咪唑衍生物及其配合物的光谱学性质研究
• 3.1 试验所用仪器及试剂
• 3.1.1 仪器与材料
• 3.1.2 试剂
• 3.2 配体及配合物的紫外光谱研究
• 2biim配体随pH变化的紫外吸收'>3.2.1 H₂biim配体随pH变化的紫外吸收
• 3.2.2 DMPB及其钒配合物随pH变化的紫外吸收
• 3.2.3 DEPB及其钒配合物随pH变化的紫外吸收
• 3.2.4 DEPB铜配合物随pH变化的紫外吸收
• 3.2.5 DCEB配体随pH变化的紫外吸收
• 3.2.6 DPAB配体随pH变化的紫外吸收
• 3.2.7 小结
• 3.3 配体对不同金属离子的荧光选择性研究
• 3.3.1 试验方法
• 3.3.2 结果与讨论
• 3.3.3 小结
• 参考文献
• 第四章 联咪唑衍生物配合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B酶抑制活性研究
• 4.1 实验材料
• 4.1.1 试剂
• 4.1.2 仪器
• 4.1.3 溶液的配置
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 PTP1B抑制活性的初步筛选
• 50及计算原理'>4.2.2 IC₅₀及计算原理
• 50的测定'>4.2.3 IC₅₀的测定
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 PTP1B抑制剂的筛选结果
• 50的测定结果'>4.3.2 IC₅₀的测定结果
• 参考文献
• 第五章 总结与展望
• 5.1 结论
• 5.2 展望
• 硕士期间已发表的文章
• 致谢