温度/pH敏感聚合物材料的制备及其负载紫杉醇释放行为的研究

论文摘要

近年来,响应性聚合物胶束作为药物载体在生物材料领域引起了人们的高度重视,得到了广泛的研究和应用。由于人体病变部位及肿瘤组织周围的pH均低于正常组织,而温度却略高于正常体温,所以为了能更好地靶向治疗各种恶性肿瘤,具有温度和pH敏感型的智能释药系统被广泛地应用在药物载体研究方面。本文利用可逆加成断裂链转移自由基聚合方法,成功地制备了以聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）为疏水性内核,聚丙烯酸-b-聚异丙基丙烯酰胺（PAA-b-PNIPAM）为亲水性外壳的具有核-壳结构的两亲嵌段共聚物聚甲基丙烯酸甲酯-b-聚丙烯酸-co-聚异丙基丙烯酰胺(PMMA-b-（PAA-co-PNIPAM）。此嵌段共聚物以聚异丙基丙烯酰胺作为温度敏感段、以聚丙烯酸作为pH敏感段,具有温度、pH值双重敏感性。利用傅立叶红外光谱、核磁共振和透射电镜研究了聚合物的结构特征,用GPC测定了其分子量和分子量分布。透射电镜、激光粒度分析仪和动态光散射结果表明嵌段共聚物在水溶液中能够自组装形成直径为200nm的胶束颗粒。通过紫外-可见分光光度计和差示扫描量热法测得了不同pH值下嵌段共聚物的低临界溶解温度（lower critical solution temperature, LCST）。经过接枝后的嵌段共聚物的LCST比PNIPAM要高,且随着pH值的降低,聚合物的LCST随之降低。聚合物的LCST可以通过AA链段与NIPAM链段的比例、温度、pH值来控制。我们以嵌段共聚物PMMA-b-（PAA-co-PNIPAM）为载体,成功负载了抗癌药物紫杉醇,模拟了这种载药胶束在人体环境中的控释行为。结果表明载药胶束在人体正常生理温度（37℃）和病变温度（40℃）下的释放速率和累积释放量都要比室温下大很多。此嵌段共聚物兼具温度、pH值双重敏感性,将在药物缓释方面有潜在的应用前景。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 两亲性聚合物
• 1.2 两亲嵌段共聚物的合成方法
• 1.2.1 阴离子活性聚合
• 1.2.2 阳离子活性聚合
• 1.2.3 基团转移聚合
• 1.2.4 活性/可控自由基聚合
• 1.3 两亲嵌段共聚物的性质
• 1.3.1 嵌段共聚物的表面和界面行为
• 1.3.2 嵌段共聚物在溶液中的自组装
• 1.3.3 嵌段共聚物的胶束化
• 1.4 基于两亲共聚物的药物载体
• 1.4.1 药物控释传递体系的背景
• 1.4.2 两亲性嵌段共聚物的药物缓释系统
• 1.4.3 两亲嵌段共聚物的载药方式
• 1.5 响应性聚合物胶束载药
• 1.5.1 温敏性胶束
• 1.5.2 pH值敏感性胶束
• 1.5.3 光敏感性胶束
• 1.5.4 电敏感性胶束
• 1.5.5 盐敏感性胶束
• 1.5.6 磁敏感性胶束
• 1.6 课题的提出
• 1.6.1 温度响应性胶束PNIPAM
• 1.6.2 pH值响应性胶束PAA
• 1.6.3 双重敏感性胶束负载紫杉醇体系
• 第二章 实验部分
• 2.1 主要药品与实验仪器
• 2.2 原料和试剂的纯化
• 2.3 合成与制备
• 2.3.1 链转移剂二硫代苯甲酸甲基苄酯（PEDB）的合成
• 2.3.2 大分子链转移剂聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA-CAT）的合成
• 2.3.3 嵌段共聚物PMMA-b-（PAA-co-PNIPAM）的合成
• 2.3.4 共聚物胶束的制备
• 2.3.5 负载紫杉醇胶束的制备
• 2.4 结构表征
• 2.4.1 均聚物和共聚物的分子量测定
• 2.4.2 聚合物的结构表征
• 2.4.3 聚合物胶束的结构表征
• 2.5 性能测试
• 2.5.1 嵌段共聚物临界胶束（CMC）的测定
• 2.5.2 差示扫描量热法（DSC）
• 2.5.3 嵌段共聚物的LCST测定（紫外-可见光分析法）
• 2.5.4 动态光散射（DLS）
• 2.6 负载紫杉醇胶束的释放测试
• 2.6.1 测定波长的选择
• 2.6.2 标准曲线的测定
• 2.6.3 胶束负载紫杉醇量的测定
• 2.6.4 负载紫杉醇胶束的释放
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 聚嵌段共聚物PMMA-b-（PAA-co-PNIPAM）的合成
• 3.1.1 大分子链转移剂PMMA-CAT的制备
• 3.1.2 嵌段共聚物PMMA-b-（PAA-co-PNIPAM）的制备
• 3.2 嵌段共聚物的结构表征
• 3.2.1 傅里叶红外光谱分析（FI-IR）
• 3.2.2 核磁共振图谱分析
• 3.2.3 聚合物PMMA-b-（PAA-co-PNIPAM）胶束的结构形态表征（TEM）
• 3.3 聚合物低临界胶束浓度（CMC）的测定
• 3.4 嵌段共聚物的温度响应行为
• 3.4.1 嵌段共聚物的低临界溶液温度（LCST）的测定
• 3.4.2 聚合物胶束的温敏性可逆测试
• 3.4.3 温度对聚合物胶束的粒径及其分布
• 3.5 嵌段共聚物的pH值响应行为
• 3.5.1 嵌段共聚物在不同pH值下的LCST
• 3.5.2 pH值对嵌段共聚物胶束直径的影响
• 3.5.3 嵌段共聚物胶束在不同pH值下的稳定性测试
• 3.6 嵌段共聚物负载紫杉醇胶束的制备及释放试验
• 3.6.1 无水乙醇中标准曲线A=αC+β中α、β的确定
• 3.6.2 负载紫杉醇聚合物胶束在不同温度下的释放试验
• 3.6.3 负载紫杉醇聚合物胶束在不同pH值下的释放试验
• 结论
• 参考文献
• 附录
• 在学期间的研究成果
• 致谢