论文摘要
第一部分目的:分析卡铂、足叶乙甙(CE)方案联合放疗治疗小细胞肺癌(SCLC)的临床治疗效果。方法:以中国医学科学院肿瘤医院1999年10月至2007年11月未经外科手术治疗,CE方案联合放疗为综合治疗模式治疗的136例SCLC患者为研究对象,回顾性分析其症状、诊断、临床特征并随访其生存情况。结果:所有患者中位年龄56岁,男女比例3.1:1;吸烟者98例,男性94例;局限期和广泛期分别为49和87例,各占36.1%和63.9%。CE方案化疗总体有效率为80.1%,局限期和广泛期分别为91.8%和73.6%:除局限期患者外,广泛期患者71.3%接受了放疗。中位随访时间13个月时,中位总生存时间19个月,局限期和广泛期分别为30和16个月,1、2、3年总生存率分别为71%、37.3%、23.3%,局限期和广泛期分别为82.1%、56.8%、41.1%和64.3%、24.1%、10.7%。仅有6例患者接受预防性脑放疗。1、2年脑转移率分别为27.9%和45.5%。结论:SCLC发病以老年男性为主,与吸烟关系密切;CE方案序贯放疗是可行的综合治疗模式;对病变相对局限、一般状况好广泛期患者,高姑息放疗可以提高疗效。尚需对预防性脑放疗做更积极的治疗;尚需延长随访时间,以进一步观察本研究治疗效果。第二部分目的:评价CE方案联合放疗治疗SCLC的临床预后因素。方法:以中国医学科学院肿瘤医院1999年10月至2007年11月未经外科手术治疗,CE方案联合放疗为综合治疗模式治疗的136例SCLC患者为研究对象,回顾性分析其症状、临床特征,随访其生存情况并进行预后因素统计。结果:单因素分析显示,分期是影响生存的重要因素,局限和广泛期中位生存期分别为30和16个月,3年生存率分别为41.1%和10.7%(P=0.000);治疗前有低钠低氯(P=0.000)、肿瘤标记物升高(P=0.015)及乳酸脱氢酶(LDH)升高(P=0.052)是生存较差的预后因素;小于60岁者生存优于60岁以上者(P=0.030)。化疗有效、接受放疗者生存明显优于化疗无效、未接受放疗者(P=0.000),广泛期患者接受放疗生存优势依然存在(P=0.000);疾病进展时间(TTP)是否长于6个月也是重要的预后因素(P=0.000)。多因素分析显示,低钠低氯(P=0.001)、放疗(P=0.000)和TTP时间长短(P=0.001)是对生存有影响的独立预后因素。结论:临床疾病特征可以对预后进行初步判断;化放疗疗效是评价预后的重要因素,放疗不但对局限期,对广泛期SCLC也是影响生存的重要治疗因素;结合肿瘤本身生物学特性的TTP对预后的判断更有优势。尚需对一些分子预后机制做更深入的研究。第三部分目的:进行单核苷酸多态(SNPs)与SCLC治疗疗效和预后的关联研究,以找出与疗效和预后关联的SNPs。方法:收集每位SCLC患者抗凝外周血2ml,提取全基因组DNA,并以两种限制性内切酶(NspⅠ和StyⅠ)酶切,片断DNA经PCR扩增、纯化、定量,再次片断化后对片断DNA标记,标记DNA与Affymetrix公司人类全基因组5.0 SNP芯片进行杂交、清洗、培养、染色、最后进行扫描及数据分析。根据化疗疗效、TTP(是否长于6个月)及生存时间(是否长于12个月)将所有患者分为3组,运用Fisher’s exact检验方法对组内不同个体间等位基因型进行统计,以找出与化疗疗效、TTP及生存密切关联SNPs。结果:定义Fisher’s exact检验P＜0.001时,发现262个SNPs与化疗疗效关联,243个SNPs与TTP关联,278个SNPs与生存关联。对这些SNPs进行分析比对,发现rs1465405与化疗疗效和TTP同时相关,该SNP位于5q33.1,此位点基因为HTR4;分析比对还发现7个SNPs与TTP和总生存同时相关:rs573161、rs10054090、rs6677798、rs11007707、rs16835577、rs11709369和rs12125740。其中,rs573161位于11q14.2,该位点基因为RAB38,为RAS原癌基因家族一员:rs10054090位于5q35.2,该位点基因为CPEB 4;rs11007707位于10p11.23,该位点基因为SVIL;rs6677798和rs11709369分别位于1p31.3和3p25.1,分别为1号和3号染色体第141和19开放阅读框。结论:全基因组关联研究发现一些与SCLC化疗疗效、TTP及生存时间关联SNPs,尤其存在一些与化疗疗效和TTP以及与TTP和总生存同时关联SNPs,表明SCLC本身存在与疗效和临床预后因素如TTP密切关联基因改变,对这些基因产物功能的进一步研究可能会探索出更准确的分子预测、预后指标。