氧化还原态失衡与颈动脉粥样硬化、冠脉狭窄的相互关系及纠正氧化还原态失衡的治疗意义

论文摘要

目的氧化应激损伤与动脉粥样硬化发生、发展的关系已得到广泛的认同，被认为是动脉粥样硬化的的重要发病机制之一，但一些大样本、多中心的研究结果显示，抗氧化治疗对动脉粥样硬化的预防、治疗效果并不理想。原因可能很多，但我们以为，机体的氧化还原态是一个动态平衡，不管机体内在的氧化还原态如何偏移，而统统使用“规定”剂量的还原性维生素，可能是效果不理想的机制之一。因此，首先应了解动脉粥样硬化病人体内的的氧化还原态是否偏移，并探索此种偏移是否与动脉粥样病变本身的发生、发展相关，从而建立起以纠正其氧化还原态偏移为基础的、针对动脉粥样硬化发生、发展的抗氧化应激损伤的治疗的新思路。但动脉粥样硬化的病损在动脉内膜，与周围软组织的差异极小，因此，如何有效地监测动脉粥样病变的程度，特别是深在而不断搏动的冠状动脉的病损状态，就成为探索、判定氧化应激与动脉粥样硬化间关系的关键技术问题。心电图、ECT心肌灌注检查显像检查提示心肌缺血皆是监测动脉粥样硬化病损的结果，不能敏感而有效地反映动脉粥样病变本身的状态。近年来以超声心动图监测的颈动脉内膜-中层厚度（carotid intima-media thickness CIMT）被认为能较准确反映动脉内膜的病损程度，是一种较好的无创动脉粥样硬化监测方法。但颈动脉的内膜-中层厚度是否能有效预测冠状动脉的病损状态，近年来虽已有了一些报导，但同步进行CIMT与冠脉造影及氧化还原态的研究尚未见报告。同时，以目前动脉粥样硬化治疗的主要方案——降血脂为基础，观察除降脂外、合并有调整氧化还原态平衡和内皮功能的降脂药——血脂康是否能产生比单纯降脂药更好的临床疗效。从而进一步证实氧化还原态偏移与动脉粥样硬化发生、发展间的内在联系。因此，本研究共选择心内科住院病人376名，分三部分对上述问题进行前瞻性研究，即：颈动脉内膜-中层（CIMT）增厚与谷胱甘肽（reduced form glutathione／oxidized form glutathione，GSH／GSSG）氧化还原态失衡；冠脉狭窄与CIMT增厚、GSH／GSSG氧化还原态失衡；降脂药对冠心病患者临床改善与对血管内皮功能及GSH／GSSG氧化还原态改善的相关性研究。方法选择心内科住院患者167例，行颈动脉高分辨超声检测CIMT，按颈动脉内膜增厚程度，分为颈动脉斑块形成组（A组）79例，颈动脉内膜中层增厚组（B组）52例，颈动脉内膜中层正常组（C组）36例。取静脉血，测血浆GSH与GSSG，还原型辅酶Ⅱ（reduced form nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）和氧化型辅酶Ⅱ（oxidized form nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+），氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）浓度。计算GSH／GSSG，NADPH／NADP+的氧化还原电位，并分析GSH／GSSG氧化还原态失衡与CIMT及oxLDL的相关性。选择心内科住院患者97例，行冠状动脉造影，根据冠脉造影结果，按冠脉病变严重程度分组。左冠脉主干、左前降支、左回旋支或右冠脉中1支或1支以上血管狭窄程度＞50％为冠心病组（42例），任何1支或1支以上冠脉血管狭窄程度介于0～50％者为冠脉不典型狭窄，称冠心病前期组（32例）。任何1支冠脉血管均无狭窄为正常对照（23例）。同时测定所有造影患者的CIMT，并取外周静脉血测血浆GSH及GSSG，计算GSH／GSSG的氧化还原态。并根据冠脉造影和颈动脉斑块积分，分析两者的相关关系及与GSH／GSSG氧化还原态间的关系。选择心内科住院的冠心病患者112例，随机分为血脂康组（56例）和考来烯胺组（56例），分别测定二组患者治疗8周前后总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮素-1（endothelin-1，ET-1）、GSH及GSSG，计算GSH／GSSG的氧化还原态。同时观察两组病人的临床改善和心电图改善，比较氧化还原态指标与临床改善和心电图改善间的关系。结果研究发现，随着颈动脉内膜增厚（从C组到A组），GSH、GSH／GSSG渐次减低，GSSG、GSH／GSSG氧化还原电位渐次升高（P＜0．05）；NADPH、NADPH／NADP+氧化还原态亦显示出与GSH、GSH／GSSG类似但较弱的变化，氧化应激损伤产物oxLDL、MDA随内膜增厚明显增加（P＜0．05）；GSH／GSSG氧化还原电位与oxLDL明显正相关（P＜0．05）。随着动脉内膜增厚、斑块形成，血浆GSH／GSSG氧化还原态向氧化方向明显偏移。在CIMT与冠脉狭窄的相关性研究中发现，冠心病组CIMT、斑块积分、斑块发生率高于冠心病前期组，冠心病前期组CIMT、斑块积分、斑块发生率高于正常组。颈动脉斑块积分与冠状动脉积分呈高度正相关。这些结果说明颈动脉超声CIMT作为一种无创的检查方法，对于冠心病的早期发现，早期治疗和判断预后可及时、方便地提供可靠资料。同步的GSH／GSSG氧化还原态监测显示，从正常对照组到冠心病前期组，再到冠心病组，随冠脉狭窄的加重，GSH和GSH／GSSG逐渐降低，GSSG逐渐升高，氧化还原电位逐渐升高，GSH／GSSG的氧化还原态向氧化方向明显偏移。这进一步表明，GSH／GSSG的氧化还原态可能是一组反映动脉粥样硬化病人血浆氧化应激水平较敏感、准确的指标。冠心病患者以血脂康和考来烯胺行降脂治疗8周，两组病人产生了相似的TC、LDL-C降低效应，但血脂康还产生了考来烯胺不具备的对GSH／GSSG氧化还原态和内皮功能的改善效应。血脂康组GSH、GSH／GSSG比值显著升高（P＜0．01），GSSG及GSH／GSSG氧化还原电位显著减低（P＜0．05）；ET-1明显降低（P＜0．05），NO及NO／ET-1比值明显升高（P＜0．01）。而相应的临床指标显示，血脂康组心绞痛总有效率及心电图改善率分别为92．7％和76．4％，优于考来烯胺组心绞痛总有效率77．4％及心电图改善率58．5％，差异有显著意义（P＜0．05）。该结果进一步表明，GSH／GSSG氧化还原态的偏移与冠心病、动脉粥样硬化的发生发展具有密切的内在联系，在降脂的基础上配伍改善GSH／GSSG氧化还原态、内皮功能的药物应是一个有潜力的治疗选择。结论GSH／GSSG氧化还原态失衡、向氧化方向偏移与颈动脉内膜增厚、斑块形成，冠脉狭窄具有显著的正相关关系；以高频超声测得的颈动脉内膜增厚、斑块形成可有效地显示病变本身的程度，并相当准确地预测冠脉的狭窄，颈动脉斑块积分和冠脉狭窄度积分间的相关性高达r=0．723（P＜0．01），显示此种方便、无创检测在冠心病筛查、早期诊断、早期治疗、预后判断上所具有的特殊价值。血脂康的降脂效应加上它并有的改善GSH／GSSG氧化还原态和内皮功能的作用，使其对冠心病的临床治疗效果优于具有同等降脂效应但不具降脂外其它效应的考来烯胺。显示GSH／GSSG氧化还原态的偏移在动脉粥样硬化、冠心病的发病中可能是一个重要的危险因素，改善冠心病人的GSH／GSSG氧化还原态应是一个有益的治疗选择。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 颈动脉内膜中层（CIMT）增厚与GSH/GSSG氧化还原态失衡
• 引言
• 资料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分 冠脉狭窄与CIMT增厚、GSH/GSSG氧化还原态失衡
• 引言
• 资料与方法
• 结果
• 讨论
• 第三部分 降脂药对冠心病患者临床改善与对血管内皮功能及GSH/GSSG氧化还原态改善的相关性研究
• 引言
• 资料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述
• 致谢