论文题目: 大豆苷元及其前体药物的药物动力学研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物分析学
作者: 仇峰
导师: 钟大放,陈笑艳,刘昌孝
关键词: 大豆苷元,前体药物,药物动力学,大豆苷元葡萄糖苷酸,液相色谱串联质谱法,化学合成,吸收机制,评价系统,细胞
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 大豆苷元为异黄酮类化合物，主要存在于豆科植物如大豆和葛根中。大豆苷元的药理作用丰富，除传统的对心脑血管系统作用外，还具有雌激素样作用、治疗骨质疏松作用、抗癌及对癌细胞的分化诱导作用等。本论文对大豆苷元在大鼠体内的药物动力学与代谢进行系统研究，为提高其口服生物利用度合成大豆苷元系列前体药物，阐明大豆苷元及其前体药物的吸收机制，并进行前体药物的药物动力学研究，以筛选具有良好生物膜亲和性和较高生物利用度的新前体药物。 一、大豆苷元在大鼠体内的药物动力学与代谢研究 以染料木素（genistein）为内标，建立测定生物样品中游离大豆苷元的液相色谱-串联质谱分析方法（LC／MS／MS），并进行了完整的方法确证。大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸的浓度由酶水解后测得的大豆苷元总浓度减去未经水解测得的游离大豆苷元的浓度即得。通过对质谱条件、色谱条件、提取方法、水解条件以及内标的考察优化了分析方法。固定相为Diamonsil C18柱（200×4.6mm，I．D．，5μm），以乙腈∶水∶甲酸（80∶20∶1，v／v／v）为流动相，流速为0.8 mL／min。采用大气压化学电离源（APCI源）以正离子方式检测，扫描方式为选择反应监测（SRM）。该法的线性范围为0.24-10000 ng／mL，定量下限0.24 ng／mL，日内和日间精密度（RSD）均小于11.6％，准确度（RE）在±3.7％范围内，大豆苷元和内标染料木素在大鼠血浆中的提取回收率分别为75.1％和64.2％。本文建立的方法在灵敏度、动态范围和测试速度等方面均优于文献方法。 采用建立的分析方法研究了大豆苷元及其主要代谢物大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸在大鼠体内的药物动力学、组织分布、代谢和排泄行为。大鼠灌胃给予20mg／kg大豆苷元溶液后，迅速吸收并代谢转化为大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸，大豆苷元和大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸的达峰时间分别为0.46和0.40 h，达峰浓度分别为601.1和3000 ng／mL。以游离大豆苷元计算绝对生物利用度为12.8％，以大豆苷元总量（大豆苷元和大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸）计算绝对生物利用度为47.0％，表明大豆苷元溶液在大鼠体内具有良好而快速的吸收，但由于存在很强的首过代谢导致原形药物的生物利用度较低。剂型因素对大豆苷元的药物动力学行为影响很大，大豆苷元溶液和混悬液在大鼠体内的药物动力学过程存在显著差异，以游离大豆苷元计算，混悬液给药的绝对生物利用度（12.8％）低于溶液给药（6.1％）。灌胃和静脉注射给予大豆苷元后，大豆苷元及大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸在大鼠体内迅速分布于各组织和脏器，血浆、消化道、肝、肾等组织中的浓
论文目录:
摘要
Abstract
缩略语说明
第一章 绪论
1.1 药物与生物膜间的相互作用
1.2 药物与生物膜间相互作用的评价系统
1.3 大豆苷元的研究概况
1.3.1 药理活性研究概况
1.3.2 药物代谢与药物动力学研究进展
1.3.3 结构改造研究
1.4 研究目的及方案
第二章 大豆苷元大鼠体内药物动力学与代谢研究
2.1 液相色谱-串联质谱法的建立
2.1.1 仪器及条件
2.1.2 血浆样品预处理
2.1.3 分析方法确证
2.1.4 未知样品分析
2.1.5 分析方法优化
2.2 大豆苷元大鼠体内药物动力学
2.2.1 大鼠体内药物动力学
2.2.2 制剂对药物动力学的影响
2.3 大豆苷元在大鼠体内的组织分布
2.3.1 灌胃给药的组织分布
2.3.2 静脉注射给药的组织分布
2.3.3 胆管引流静脉注射给药的组织分布
2.4 大豆苷元自大鼠体内的排泄
2.4.1 尿排泄
2.4.2 粪排泄
2.4.2 胆汁排泄
2.5 大豆苷元在大鼠体内的代谢
2.5.1 大鼠尿样中代谢产物的鉴定
2.5.2 大鼠血浆中代谢产物的鉴定
2.5.3 大鼠粪样中代谢产物的鉴定
2.5.4 大鼠胆汁中代谢产物的鉴定
2.5.5 葡萄糖苷酸结合位点的确定
2.5.6 大豆苷元在大鼠体内的主要代谢途径
2.6 讨论
2.6.1 大豆苷元和大豆苷元-7-O-葡萄糖苷酸浓度的换算
2.6.2 大豆苷元在大鼠体内的吸收动力学特点
2.6.3 大豆苷元在大鼠体内的组织分布特点
2.6.4 大豆苷元的代谢和排泄特点
第三章 大豆苷元前体药物的化学合成及抗缺氧活性的初步筛选
3.1 大豆苷元前体药物的化学合成、分离及结构鉴定
3.1.1 大豆苷元甲基醚
3.1.2 大豆苷元羟乙基醚
3.1.3 大豆苷元吗啉甲酸酯
3.1.4 大豆苷元二甲胺甲酸酯
3.1.5 大豆苷元乙基哌嗪甲酸酯
3.1.6 大豆苷元哌啶甲酸酯
3.2 大豆苷元前体药物的体内代谢研究
3.3 大豆苷元前体药物的抗缺氧活性初步筛选
3.4 讨论
第四章 大豆苷元及其前体药物的吸收机制研究
4.1 正辛醇／水系统中表观分配系数的测定
4.2 脂质体／水系统中表观分配系数的测定
4.3 磷脂膜色谱容量因子的测定
4.4 大豆苷元及其前体药物Caco-2细胞的摄取与转运研究
4.4.1 Caco-2细胞的培养
4.4.2 溶液配制
4.4.3 细胞摄取
4.4.4 细胞转运
4.4.5 数据分析
4.5 大豆苷元及其前体药物在实验介质中的稳定性
4.6 样品分析方法
4.7 结果与讨论
4.7.1 药物与生物膜相互作用评价系统
4.7.2 Caco-2细胞模型
4.7.3 不同评价系统的相关比较
第五章 大豆苷元前体药物大鼠体内药物动力学研究
5.1 液相色谱-串联质谱法的建立
5.1.1 仪器及条件
5.1.2 血浆样品预处理
5.1.3 分析方法确证
5.1.4 未知样品分析
5.1.5 分析方法优化
5.2 大豆苷元前体药物大鼠体内药物动力学
5.2.1 DP-3在大鼠体内的药物动力学
5.2.2 DP-5在大鼠体内的药物动力学
5.2.3 DP-6在大鼠体内的药物动力学
5.2.4 DP-7在大鼠体内的药物动力学
5.3 讨论
5.3.1 LC／MS／MS法在多组分含量测定中的作用
5.3.2 氨基甲酸酯类大豆苷元前体药物的质谱裂解规律
5.3.3 大豆苷元前体药物在大鼠体内药物动力学比较
第六章 实验部分
6.1 药品与试剂
6.2 溶液配制
6.2.1 标准溶液的配制
6.2.2 药物动力学研究中给药溶液的配制
6.2.3 其他溶液配制
6.3 仪器与设备
6.4 实验动物与细胞
6.5 给药方案与样品采集
6.5.1 大豆苷元药物动力学实验给药方案及样品采集
6.5.2 大豆苷元前体药物药物动力学实验给药方案及样品采集
6.6 生物样品中药物浓度的测定
6.6.1 生物样品中大豆苷元的测定
6.6.2 吸收机制研究中大豆苷元及其前体药物的测定
6.6.3 生物样品中大豆苷元前体药物的测定
6.7 数据处理与统计分析
第七章 结论
参考文献
附图
致谢
作者简历
作者在博士学位期间发表的论文
发布时间: 2006-11-27
参考文献
- [1].大豆苷元抗骨质疏松及其壳聚糖长效缓释微球制剂的研究[D]. 葛月宾.沈阳药科大学2006
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