降低心脏前壁区域的照射剂量作为左乳癌保乳术后放疗的心脏保护新策略

论文摘要

背景与目的：乳腺癌的治疗采取以手术、放疗、化疗、内分泌治疗和生物靶向治疗的综合治疗策略。保乳手术（breast conversed surgery, BCS）和改良根治术疗效相当,保乳术后辅助放疗可提高局部无复发生存率和总生存率,并具有较好的美容效果、较轻的急性和晚期毒性反应。乳腺癌术后的放疗技术有常规照射和三维适形放疗（three dimensional conformal radiotherapy,3DCRT）或调强放疗（intensity modulation RT, IMRT）等,所有这些照射技术中相当部分体积的心脏受到照射。越来越多的临床流行病学资料显示乳腺癌照射后放射相关的心脏病（radiation-associated heart disease, RAHD）在远期（特别是10年或20年后）的死亡风险高于乳腺癌本身,且左侧乳腺癌尤为明显。而在RAHD中缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）占大多数,而IHD的发病部位多位于心脏前壁,因此如能降低心脏前壁区域的照射剂量可能降低照射后远期RAHD（特别是IHD）。资料与方法：在我科治疗计划档案中随机选取23例左乳癌接受保乳术后及术后辅助放疗的患者的计划CT图像,所有的患者病理分期均为Ⅰ或Ⅱ期。均有同一个放疗医师勾画靶区和危及器官（organ at risk, OAR）。靶区包括临床靶区（clinical target volume, CTV）为整个乳腺,其前界于皮下0.5cm以保护皮肤,不行区域淋巴结预防性照射；计划靶区（planning target volume, PTV）在CTV外放0.8cm。OAR包括心脏、左心室（left ventricle,LV）、心脏前壁区域（anterior myocardial territory, AMT）、左右肺和右侧乳腺。AMT定义为心脏前表面及其后1cm的心脏组织,并包括左右冠状动脉主干,前降支和左旋支冠状动脉。每个患者有物理师制定8治疗计划,具体包括：1个切线适形野计划（conformal tangential field, TF）和7个IMRT计划；在7个IMRT计划中OAR除了包括左右肺和右乳外,分别加心脏、心脏+AMT、心脏+LV、心脏+AMT+LV、AMT、LV及AMT+LV为OAR,这些计划分别定义为IMRT（H）、IMRT （H+AMT）、IMRT（H+LV）、IMRT （H+AMT+LV）、IMRT（AMT）、IMRT （LV）和IMRT （AMT+LV）。为了保证计划可比性在7个IMRT计划中所有优化参数均保持一致,所有治疗计划的处方剂量均50Gy,25次。先以切线适形放疗为标准对照,比较切线适形照射和以心脏为OAR的IMRT在靶区和各个OAR分布之间的差异；再在以心脏为OAR的IMRT计划为标准对照,另外增加LV或/和AMT作为OAR,并找出最佳的治疗计划；以心脏OAR的IMRT计划为标准对照,分别用LV或/和AMT替代心脏作为OAR,找出最优的治疗计划；最后将两个最优的治疗计划相比,确定最佳的IMRT计划优化策略。比较PTV、心脏、LV、AM、左右肺和右侧乳腺的剂量体积参数。对于PTV,我们比较平均剂量最大剂量,最小剂量、剂量标准差及接受110%、105%、98%、95%处方剂量的PTV相对体积；也比较PTV的适形指数、覆盖指数和均匀指数。对于心脏、LV、AMT和左肺等OAR,比较平均剂量、最大剂量、最小剂量以及Vn（表示接受大于nGy照射剂量的OAR体积百分数）。结果：与TF计划相比,在IMRT （H+AMT）、IMRT （H+LV）、IMRT （H+AMT+LV）中,心脏的平均剂量降低均不明显,而AMT和LV的平均剂量分别降低18.7%-45.4%和10.8%-37.4%,具有统计学意义。心脏、AMT和LV的最大剂量分别降低18.6%-35.3%、22.0%-45.1%和23.5%-45.0%,均具有统计学意义。在IMRT（H+AMT）、IMRT （H+LV）、IMRT （H+AMT+LV）中,心脏、AMT和LV的高剂量体积（≥V12,≥V11和>V10）均明显降低而心脏、AMT、LV和左右肺、右乳的低剂量区（V5）均明显增加。与IMRT（H）计划相比,在IMRT （H+AMT）、IMRT （H+LV）、IMRT （H+AMT+LV）中,PTV的剂量体积参数无明显统计学差别。心脏、AMT和LV的平均剂量分别降低17.5%-21.5%、25.2%-29.8%和22.8%-29.8%；心脏、AMT和LV的最大剂量分别降低13.6%-20.6%、23.1%-29.6%和17.3%-29.1%,均具有统计学差别,而左右肺和右乳的剂量分布无明显差别。与IMRT（H）计划相比,在IMRT （AMT）、IMRT （LV）、IMRT （AMT+LV）中,PTV剂量的均匀指数、适形指数、覆盖指数均无明显差别。心脏、AMT和LV的平均剂量分别降低5.32%-21.51%、19.86%-29.52%和13.25%-24.48%（p<0.05）；同样心脏、LV和AMT的V5、V10、V15、V20和V30均明显降低。在IMRT（LV）中右肺的平均剂量和V10分别增加9.2%和27.6%（p<0.05）,在IMRT （AMT）和IMRT （LV+AMT）计划中右乳的V2和V5明显增加。在IMRT（AMT）和IMRT（H+LV）计划比较中,各个OAR的绝大多数DVH参数无明显统计学差别,但是在IMRT（AMT）中,LV的V5和V10分别增加4.2]%（p<0.05）和19.14%（p<0.05）,而V15和V20分别下降26.48%（p<0.05）和26.04%（p<0.05）,同样右肺的V10和V15以及右乳的V5和V10也均明显降低（p<0.05）。结论：与适形切线野照射相比,IMRT可降低心脏、LV和AMT照射剂量,特别是所有OAR的高剂量体积,但是以增加低剂量照射体积为代价。IMRT计划中另外加AMT或LV作为OAR可明显心脏、LV、AMT的最大剂量和平均剂量,且两者在降低心脏、LV和AMT剂量的幅度相似,由于LV有较为明确的解剖解剖并推荐增加LV作为左乳IMRT计划的OAR。当用AMT或LV替代心脏作为OAR时,可降低心脏、LV和AMT的平均剂量5%-30%,且AMT作为OAR的计划更佳。以AMT为OAR的IMRT和以心脏+LV为OAR的IMRT计划可达到相似的降低心脏剂量的程度,但以AMT为OAR的IMRT可更好保护右肺和右侧乳腺及LV（高剂量部分）,因此AMT可替代心脏作为OAR在左乳保乳术后IMRT计划中进行优化。在今后需进一步扩大病例数及病种进行研究确定其临床的适用范围、探索AMT的剂量与RAHD的相关性及中低剂量照射所致心血管损伤的分子机制。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 前言
• 1.1 乳腺癌的流行病学
• 1.2 乳腺癌的病理学分类及组织学分级和临床病理分期
• 1.3 乳腺癌的预后预测因素
• 1.4 乳腺癌的综合治疗
• 1.5 早期乳腺癌的放射治疗
• 1.6 目前乳腺二维放疗的不足
• 1.7 三维适形调强放疗的应用
• 1.8 乳腺癌的放射相关性心脏病（RAHD）并发症
• 1.9 RAHD的危险因素
• 2 资料和方法
• 2.1 患者选择
• 2.2 靶区定义
• 2.3 危及器官（OAR）的定义
• 2.4 治疗计划
• 2.5 计划比较
• 2.6 统计学方法
• 3 结果
• 3.1 TF计划与IMRT计划比较
• 3.2 IMRT（H）计划与IMRT（H+LV and/or AMT）计划的比较
• 3.3 AMT或/和LV替代心脏作为OAR在逆向IMRT中的剂量比较划
• 3.4 IMRT（AMT）计划和IMRT（H+LV）计划的剂量比较划
• 3.5 研究结果小结
• 4 讨论
• 4.1 保乳术后的全乳照射
• 4.2 IMRT在保乳术后照射的优势
• 4.3 放疗相关性心脏病（RAHD）
• 4.4 乳腺癌RAHD
• 4.5 以缺血性心脏病为终点指标的研究
• 4.6 照射诱导心血管损伤的机制
• 4.7 乳腺IMRT存在的问题
• 4.8 本研究的创新点、不足及今后的研究方向
• 5 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录1 英文缩略词表
• 附录2 已接受的文章
• 附录3 已投稿的文章
• 附录4 攻读学位期间发表的论文目录