论文摘要
背景胰腺癌具有早期浸润、转移的特点,五年生存率仍较低。大部分病人在确诊时癌肿已属晚期,并转移或侵袭到胰外器官而无法行根治切除,放、化疗对提高此类患者的生存率作用不大。而对可行手术的病人,术后放、化疗对提高生存率的作用亦有限。因此,寻求新的有效的治疗手段是基础研究者和临床医生共同努力的方向。三氧化二砷首先应用于急性早幼粒细胞白血病的治疗,近年来对其诱导肿瘤细胞凋亡的机制已有所阐述,研究范围已不仅仅局限于血液系统恶性肿瘤,在胃癌、结肠癌、肝癌等实体恶性肿瘤上也进行了相关研究。为了解三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞株的效应及其可能的作用机制,我们进行了相关的研究。第一部分:三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞株的毒性实验研究目的:了解三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞株的毒性,为进一步研究选择合适的药物浓度。方法:使用吉西他滨和三氧化二砷,以不同浓度作用于BxPC-3胰腺癌细胞,用CCK法测定药物作用后细胞活性,计算杀伤率。结果:吉西他滨和三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞的杀伤率随着药物浓度的升高而升高,在浓度大于一定值（吉西他滨0.5μg/ml,三氧化二砷1.0μg/ml）后,出现一个平台期。结论:结合药物代谢动力学数据,分别选择吉西他滨和三氧化二砷各两个浓度（吉西他滨低浓度组0.25μg/ml,吉西他滨高浓度组0.5μg/ml,三氧化二砷低浓度组0.5μg/ml,三氧化二砷高浓度组1.0μg/ml）进行随后的研究。第二部分:三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞株的杀伤实验研究目的:探讨吉西他滨和三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞株作用的浓度-效应关系及时间-效应关系,了解两种不同的药物各自对BxPC-3胰腺癌细胞株的杀伤作用,并研究两者之间对胰腺癌细胞株的杀伤作用有无差异。方法:分别使用两个不同浓度的吉西他滨和三氧化二砷处理BxPC-3胰腺癌细胞,连续3天用CCK法测定细胞活性,计算杀伤率。结果:吉西他滨组和三氧化二砷组对BxPC-3胰腺癌细胞的杀伤率均随时间的延长而增高,吉西他滨低浓度组和高浓度组第二天和第三天杀伤率的差异无统计学意义（第二天:0.626±0.031 vs 0.649±0.034,P=0.290;第三天:0.689±0.027 vs 0.700±0.021,P=0.498）。吉西他滨低浓度组与三氧化二砷低浓度组杀伤率比较,除第二天外,两组差异无统计学意义（第一天:0.411±0.040 vs 0.446±0.037,P=0.018;第三天:0.689±0.027 vs 0.615±0.061,P=0.061）。吉西他滨高浓度组和三氧化二砷高浓度组之间对BxPC-3胰腺癌细胞杀伤率的差异均无统计学意义（第一天:0.526±0.081 vs 0.562±0.022,P=0.365;第二天:0.649±0.034 vs 0.643±0.039,P=0.820;第三天:0.689±0.027 vs 0.690±0.037,P=0.609）。结论:三氧化二砷对BxPC-3胰腺癌细胞株的杀伤作用在对应浓度情况下与吉西他滨近似（三氧化二砷低浓度组对吉西他滨低浓度组,三氧化二砷高浓度组对吉西他滨高浓度组）。第三部分:三氧化二砷诱导BxPC-3胰腺癌细胞株凋亡及与Survivin基因关系的实验研究目的:观察吉西他滨和三氧化二砷作用后的BxPC-3胰腺癌细胞的形态学改变,探讨三氧化二砷诱导BxPC-3胰腺癌细胞凋亡的可能机制。方法:采用第二部分分组方法,用DAPI荧光染色技术,观察药物处理后BxPC-3胰腺癌细胞的形态改变;用RT-PCR技术,检测药物作用后Survivin基因表达的变化。结果:通过DAPI染色,在三氧化二砷低浓度组和高浓度组均可观察到凋亡小体等细胞凋亡特征性的形态改变,而在空白对照组、吉西他滨低浓度组及吉西他滨高浓度组中均未发现凋亡小体等细胞凋亡特征性的形态改变。三氧化二砷处理后Survivin基因表达的相对拷贝数不论低浓度组（423.62±74.01 vs 2040.71±40.00,P＜0.001）或高浓度组（236.48±35.07 vs 2040.71±40.00,P＜0.001）均显著低于空白对照组,也显著低于吉西他滨组（低浓度组对比423.62±74.01 vs 750.66±53.88,P=0.003;高浓度组对比236.48±35.07 vs 595.47±71.53,P=0.007）。结论:三氧化二砷可诱导BxPC-3胰腺癌细胞凋亡,抑制Survivin基因表达是其可能的机制之一。
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