论文摘要
内吗啡肽作为临床镇痛药物,与生物碱类止痛剂相比：具有相对较低的受体选择性,在体内降解速度快,不易穿过大脑皮层薄膜屏障,形成急性耐受,机体依赖性,呼吸抑制,并且干扰正常的胃肠运动的缺陷。因此,我们采用实验组内自主合成的带有不同侧链基团非天然氨基酸Map,对EM-1的四位进行替换,从而形成一系列的EM-1的类似物：（2）H-Tyr-Pro-Trp-（Ph）Map-NH2; （3） H-Tyr-Pro-Trp-（2-Furan） Map-NH2;（4） H-Tyr-Pro-Trp-（3-Furan） Map-NH2;（5） H-Tyr-Trp-（Ph） Map-NH2;（6） H-Tyr-Trp-（p-F） Map-NH2。通过小鼠MVD实验,豚鼠GPI实验等离体实验,来验证它们亲和能力和生理活性。这些类似物与EM-1相比,结果显示大多数类似物对MOR受体有较好的亲和能力。其中类似物2,3,4的受体结合能力明显比EM=1有较大提高。对这些类似物活性比较后,我们选出2,3,4活性较好的类似物,通过昆明小鼠离体结肠实验,测定其对小鼠结肠紊乱方面的影响。并通过类似物与EM-1之间的对比发现,类似物2,3,4均能引起结肠的收缩,并且较EM-1收缩幅度较大。在小鼠结肠收缩实验中,为了研究类似物引起结肠运动的作用机制。首先选择了纳洛酮,来检测结肠上阿片受体对收缩作用的影响。随后选择阿托品,测定结肠中神经胆碱类对收缩作用的影响。结果表明,纳洛酮能完全抑制由药物引发的结肠收缩,而阿托品则不能抑制。说明,EM-1及其类似物都是通过介导阿片肽受体而引发小鼠结肠纵形肌的收缩。可见,通过引入不同基团的非天然氨基酸Map在EM=1的4位,能明显提高其类似物的生理活性。EM-1结构的改变成功提高生物活性,并且这些类似物可能作为镇痛药物具有潜在应用价值。
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摘要Abstract第一章 引言1.1：背景介绍1.2：阿片肽受体结构,分布和生理作用1.3：内吗啡肽的结构特征1.3.1：Pro具有对MOR特殊选择性1.3.2：Tyr和Trp/Phe带有芳香族药效团的作用1.3.3：肽骨架模型1.4：EMs在机体内的分布1.5：治疗方面的潜能1.5.1：EMs与阿片受体结合一镇痛作用1.5.2：EMs具有调节心血管作用1.5.3：EMs对胃肠功能的影响1.5.4：免疫方面的作用1.6：EMs的缺陷及化学改造方法1.6.1：具有氨基酸结构的化合物替换1.6.2：肽结构的环化作用1.6.3：设计带有穿膜肽的类似物1.6.4：设计EMs类似物具有降低耐受性和身体依赖性1.7：总结参考文献第二章 设计内吗啡肽类似物依据,思路,及活性研究第三章 EM-1类似物的合成3.1：内吗啡肽类似物的合成方法3.2：实验仪器及药品3.3：EM-1及其类似物的合成过程2）的合成过程'>3.3.1：EM-1（H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2）的合成过程2的合成过程'>3.3.2：H-Tyr-Pro-Trp-（Ph）Map-NH2的合成过程2的合成过程'>3.3.3：H-Tyr-Pro-Trp-（2-Furan）Map-NH2的合成过程2的合成过程'>3.3.4：H-Tyr-Pro-Trp-（3-Furan）Map-NH2的合成过程2的合成过程'>3.3.5：H-Tyr-Trp-（Ph）Map-NH2的合成过程2的合成过程'>3.3.6：H-Tyr-Trp-（p-F）Map-NH2的合成过程3.4：EM-1及其类似物的物理特征分析3.5：本章小结第四章 EM-1类似物活性测定4.1：实验材料,仪器及药品4.2：豚鼠离体回肠实验4.3: 昆明鼠离体输精管实验4.4：昆明鼠结肠实验4.5：统计方法4.6：实验结果4.6.1：GPI体外药理学活性4.6.2：MVD体外药理学活性4.6.3：结肠实验结果4.7：讨论4.8：本章小结参考文献在学期间研究成果附录致谢
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