蒿甲醚的合成工艺与分析研究

论文摘要

青蒿素（ART）是我国科学工作者1972年从中药青蒿中提取分离出的对抗药性疟疾有特效的抗疟药物。由于青蒿素在水中溶解度低,造成生物利用度不高,复燃率高,因此,药物化学工作者设法通过改造青蒿素侧链,修饰母环的手段,合成了许多青蒿素系列物,以期改善其水溶性和生物利用度,提高抗疟活性。其中蒿甲醚就是一类疗效极好的化合物。除了具有青蒿素的速效,低毒等优点外,它在油中的溶解度也比青蒿素大,特别有利于制备制剂,而β-蒿甲醚是世界卫生组织推荐的首选抗疟药。本文在参考现有合成蒿甲醚的文献的基础上,通过蒿甲醚制备工艺的预试实验,选择了两步工艺法合成β-体蒿甲醚,即先用青蒿素还原反应生成双氢青蒿素,然后用双氢青蒿素醚化反应得到β-体蒿甲醚。在考察单因素影响双氢青蒿素（DHA）产率和β-体蒿甲醚（ARM）产率的基础上,运用正交设计法对影响双氢青蒿素合成的主要因素还原剂质量、反应温度和反应时间工艺参数进行了优化,得到了合成DHA的较佳工艺条件,使DHA收率达到71.0%,同时重点对影响β-体蒿甲醚合成的主要因素二氯甲烷的用量、催化剂用量、反应温度和反应时间工艺参数进行了优化,提高了合成β-体蒿甲醚的产率,β-蒿甲醚的产率达到69.9%。论文还采用高效液相色谱法对蒿甲醚系列药物进行了含量测定的分析测定研究,建立了在210nm处同时直接测定青蒿素、双氢青蒿素和蒿甲醚的HPLC方法,从而避免了因衍生化反应不完全而引入的误差,简化了操作,为更准确地测定青蒿素系列药物的含量提供了可靠的手段。结构表征结果表明所合成的化合物结构与蒿甲醚完全一致,样品的含量为98.98%,达到国家药品质量标准。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 青蒿素简介
• 1.3 青蒿素衍生物及类似物
• 1.3.1 青蒿素衍生物
• 1.3.2 青蒿素类似物
• 1.4 青蒿素类药物的抗疟作用机理
• 1.4.1 疟疾发病的生化原理
• 1.4.2 氯喹的抗疟机制
• 1.4.3 青蒿素类药物抗疟机理
• 1.5 本课题研究任务及研究意义
• 1.5.1 本课题的研究意义
• 1.5.2 本课题的研究任务
• 第二章 蒿甲醚的研究概述
• 2.1 青蒿素（ART）的结构及性质
• 2.2 双氢青蒿素（DHA）的结构与性质
• 2.3 蒿甲醚（ARM）的研究现状
• 2.3.1 ARM 的结构
• 2.3.2 ARM 的理化性质
• 2.3.3 ARM 现有的合成工艺
• 第三章 青蒿素类衍生物的含量分析测定
• 3.1 薄层层析分析法（TLC）
• 3.1.1 薄层层析操作方法
• 3.1.2 青蒿素类衍生物的薄层层析法
• 3.2 高效液相色谱法（HPLC）
• 3.2.1 HPLC 法基本原理
• 3.2.2 青蒿素类衍生物的HPLC 法测定
• 3.3 小结
• 第四章 实验
• 4.1 实验试剂和仪器
• 4.1.1 药品和试剂
• 4.1.2 实验仪器和装置
• 4.2 实验原理
• 4.2.1 DHA 的合成机理
• 4.2.2 ARM 的合成机理
• 4.3 蒿甲醚的合成工艺选择实验
• 4.3.1 一步工艺法预试实验
• 4.3.2 两步工艺法预试实验
• 4.3.3 实验结果分析
• 4.3.4 拟采用的合成方法预试实验
• 4.4 双氢青蒿素的合成
• 4.4.1 单个因素对双氢青蒿素收率的影响
• 4.4.2 应用正交设计法优化各工艺参数
• 4.4.3 双氢青蒿素的精制
• 4.4.4 实验优化的条件验证
• 4.5 蒿甲醚的合成
• 4.5.1 单个因素对蒿甲醚收率的影响
• 4.5.1.1 甲醇的用量对合成反应的影响
• 4.5.1.2 溶剂及比例对合成β－蒿甲醚的影响
• 4.5.1.3 催化剂及比例对合成反应的影响
• 4.5.1.4 温度对合成反应的影响
• 4.5.1.5 反应时间对合成的影响
• 4.5.2 应用正交设计法优化各工艺参数
• 4.5.3 蒿甲醚的精制
• 4.5.4 实验优化的条件验证
• 4.6 青蒿素类衍生物的含量测定
• 4.6.1 优化样品的TLC 法分析
• 4.6.2 青蒿素类药物的HPLC 法测定研究
• 第五章 实验结果及讨论
• 5.1 双氢青蒿素的结构表征
• 5.2 蒿甲醚的结构表征
• 5.3 优化的工艺条件
• 5.4 讨论
• 第六章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 在校期间取得的研究成果
• 附录一 蒿甲醚6#的HPLC 含量测定报告
• 附录二 蒿甲醚7#的HPLC 含量测定报告
• 附录三 蒿甲醚8#的HPLC 含量测定报告
• 附录四 蒿甲醚9#的HPLC 含量测定报告
• 附录五 双氢青蒿素的元素分析
• 附录六 蒿甲醚的元素分析
• 附录七 双氢青蒿素的红外光谱标准图
• 附录八 蒿甲醚的红外光谱标准图
• 附录九 蒿甲醚的红外光谱测试图
• 附录十 蒿甲醚的核磁共振1H-NMR
• 附录十一 蒿甲醚的核磁共振1H-NMR