磷酸川芎嗪鼻用温敏凝胶的研究

论文摘要

本论文以磷酸川芎嗪（TMPP）为模型药物,对鼻用温敏型原位凝胶进行了研究。鼻腔给药具有吸收迅速、避免首过代谢等优点,在近年来已引起广泛关注。将温敏型高分子材料泊洛沙姆407（P407）引入鼻腔给药系统,可以使鼻用制剂在室温下为自由流动的液体,给药后在鼻腔温度（33℃）下形成半固体凝胶。这种温敏凝胶剂除了具有一般鼻用制剂的优点以外,还可以明显延长药物在鼻腔的滞留时间。在处方前研究中,对TMPP的基本理化性质进行了研究,测定了TMPP在正辛醇-水体系的油／水分配系数；对TMPP鼻用温敏凝胶热力学-胶凝温度（Tgel）的研究结果表明,鼻用温敏凝胶的主药TMPP和相应辅料P407、泊洛沙姆188（P188）对凝胶的胶凝温度有不同程度的影响,为TMPP鼻用温敏凝胶的处方设计提供依据。以胶凝温度和体外释放速率为指标对处方进行了筛选,得出TMPP鼻用温敏凝胶最佳处方2.5%TMPP+17%P407+0.5%P188+0.01%苯扎溴铵。在该处方下,制剂的胶凝温度在32-33℃之间,体外释放规律符合Higuchi方程。初步考察了该制剂的稳定性。结果表明该制剂对热和光的稳定性稍差,提示应在阴凉处存放。采用大鼠在体鼻腔重循环法对TMPP温敏凝胶的鼻腔吸收规律进行了研究,结果表明该制剂的吸收符合一级动力学方程,在大鼠体内的过程符合二室模型。采用在体蟾蜍上腭实验模型,通过测定纤毛摆动时间,评价了TMPP温敏凝胶的纤毛毒性。结果表明,TMPP鼻用温敏凝胶无明显鼻腔纤毛毒性,可以用于鼻腔给药。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 TMPP鼻用温敏凝胶处方前研究
• 1 TMPP理化性质的研究
• 1.1 溶解度的测定
• 1.2 油/水分配系数的测定
• 2 TMPP鼻用温敏凝胶热力学研究
• 2.1 仪器与试药
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 试药
• 2.2 方法与结果
• 2.2.1 温敏凝胶溶液的制备
• 2.2.2 温敏凝胶热力学研究的评价方法（胶凝温度）
• 2.2.3 处方中各成分对温敏凝胶热力学变化过程的影响
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第二章 TMPP鼻用温敏凝胶的制备及体外释放
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 方法与结果
• 2.1 温敏凝胶溶液的制备
• 2.2 胶凝温度的考察
• 2.3 实验设计
• 2.4 模型拟合、处方优化和评价
• 2.5 模型拟合结
• 2.6 紫外检测方法的建立
• 2.6.1 检测波长的选择
• 2.6.2 标准曲线的绘制
• 2.6.3 回收率的测定
• 2.6.4 精密度的测定
• 2.7 体外释放的考察
• 2.7.1 体外释放度测定法
• 2.7.2 累计释放量的计算方法
• 2.7.3 优化处方的评价
• 2.8 完整处方及制备工艺
• 2.9 制剂密度的测定
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第三章 TMPP鼻用温敏凝胶稳定性研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 2 实验方法与结果
• 2.1 高效液相分析方法的建立
• 2.1.1 色谱条件
• 2.1.2 标准曲线的绘制
• 2.1.3 回收率的测定
• 2.1.4 精密度的测定
• 2.1.5 定量限的测定
• 2.1.6 样品的含量测定
• 2.1.7 有关物质的测定
• 2.2 影响因素试验
• 2.2.1 样品的制备
• 2.2.2 高温试验
• 2.2.3 强光照射试验
• 2.3 加速试验
• 2.4 室温留样试验
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第四章 TMPP鼻用热敏凝胶鼻腔吸收规律的研究
• 1 仪器、试药及实验动物
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 1.3 实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 大鼠鼻腔在体重循环法
• 2.2 大鼠体内药物动力学考察
• 2.2.1 色谱条件的选择
• 2.2.2 标准溶液配制
• 2.2.3 血浆样品处理
• 2.2.4 标准曲线的绘制
• 2.2.5 回收率的测定
• 2.2.6 精密度的测定
• 2.2.7 灵敏度和检测限
• 2.2.8 大鼠药代动力学实验
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 第五章 TMPP鼻用温敏凝胶鼻粘膜毒性的研究
• 1 仪器、试药及实验动物
• 1.1 仪器
• 1.2 试药
• 1.3 实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 受试样品的制备
• 2.2 纤毛毒性考察方法
• 2.3 纤毛毒性评价方法与结果
• 2.3.1 给予受试药液后纤毛持续摆动时间
• 2.3.2 给予受试药液后纤毛形态
• 3 讨论
• 4 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢