化学基因组学用于药物研发早期活性评估的初探

化学基因组学用于药物研发早期活性评估的初探

论文摘要

创新药物研发具有高投入、高风险和周期长的特点,当前面临着大量临床试验失败和上市新药数量下降等困境。为了提高新药研发的成功率、缩短新药研发周期和降低新药研发成本,我们初步探索将化学基因组学用于药物研发早期的活性评估。我们首先利用本实验室数据和网络公共数据构建了基于基因表达谱的化学基因组学数据库;然后根据Pearson相关系数和Spearman相关系数对PPAR激动剂活性评估结果的比较,选择Pearson相关系数作为将基因与药物联系起来的化学基因组学分析方法;最后利用化学基因组学方法对新合成的PPAR激动剂和HDAC抑制剂进行了活性评估,简要步骤如下:1.化学基因组学数据库的建立:首先我们用35个化合物处理HepG2和A549细胞,并用基因芯片检测药物处理HepG2和A549细胞后的基因表达谱;其次我们收集网络资源,共得到160多个化合物处理PC3、MCF7和HL60等细胞的500多组芯片数据。用这两部分数据建立化学基因组学数据库。2.化学基因组学数据分析方法的确立:根据PC3细胞系的化学基因组学数据,以PPAR激动剂罗格列酮作为参照药物,分别选择化学结构相关基因、功能相关基因和靶点相关基因作为signature,利用参数法Pearson相关系数和非参数法Spearman相关系数分别对PC3细胞系数据库中的化合物进行评估。结果表明:在药物活性评估方面,Pearson相关系数要优于Spearman相关系数。3.新合成PPAR激动剂的评估:根据HepG2细胞系的化学基因组学数据,分别以PPAR激动剂WY14643、罗格列酮和chiglitazar作为参照药物,选择化学结构相关基因作为signature,利用Pearson相关系数分别对PPARα、PPARγ和PPARα/γ活性进行评估。评估结果表明:CS38为一个偏重PPARγ活性的PPARγ/α双激动剂,而与CS38结构相似的化合物CS98表现出较强的PPARα活性;CS204和CS88化学结构相似,其中CS204表现出PPARγ/α双激动剂活性,而CS88没有明显的PPARγ和PPARα活性;CS207和CS307化学结构相似,其中CS307表现出PPARγ/α双激动剂活性,而CS207表现出较强的PPARγ活性。4.新合成HDAC抑制剂的评估:根据HepG2和A549细胞系的化学基因组学数据,以处理A549细胞系的HDAC抑制剂MS-275作为参照药物,选择化学结构相关基因作为signature,利用Pearson相关系数对化合物的HDAC抑制活性进行了评估。评估结果表明:新合成的CS55与MS-275具有相似的生物活性。总之,我们利用基于基因表达谱的预测化学基因组学方法,以PPAR激动剂和HDAC抑制剂为例,在离体条件下对它们的生物活性进行快速评估,从而建立基于化学基因组学的新药研发早期活性评估技术平台,为其它治疗作用的先导物优化和候选药物选择提供一定的借鉴意义。我们使用的化学基因组学方法能够将基因与药物联系起来,在细胞水平上对新药研发早期的活性进行评估,为临床前和临床试验提供指导,有效降低了新药研发的风险,有助于提高新药研发成功率。

论文目录

  • 英文缩写中英文全称对照表
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 第一部分 引言
  • 一 创新药物研发面临的困境
  • 二 创新药物研发在上市前终止的原因分析
  • 三 基于化学基因组学的药物研发
  • 四 讨论
  • 第二部分 化学基因组学数据库的建立
  • 第一节 本实验室的实验数据
  • 一、实验方法
  • 二、实验结果
  • 第二节 网络公共数据库中的数据
  • 一、数据收集和整理
  • 二、数据整理结果
  • 第三节 讨论
  • 第三部分 用于化学基因组学分析的方法学比较
  • 第一节 化学基因组学分析方法的选择
  • 一、分析算法
  • 二 数据准备和化合物生物特征的标志基因(signature)的选择
  • 三、讨论
  • 第二节 用PPAR激动剂化学结构相关活性评估进行方法比较
  • 一、PPAR激动剂化学结构相关Signature选择
  • 二、不同方法学的评估结果科学性比较
  • 三、不同方法学的评估结果稳定性比较
  • 四、讨论
  • 第三节 用PPAR激动剂的功能相关活性评估进行方法比较
  • 一、PPAR激动剂糖脂代谢相关Signature选择
  • 二、不同方法学的评估结果科学性比较
  • 三、不同方法学的评估结果稳定性比较
  • 四、讨论
  • 第四节 用PPAR激动剂靶点相关活性评估进行方法比较
  • 一、PPAR靶点相关Signature选择
  • 二、不同方法学的评估结果科学性比较
  • 三、讨论
  • 第四部分 化学基因组学用于新合成PPAR激动剂的评估
  • 第一节 化合物的PPARα活性评估
  • 一、PPARα活性相关Signature基因的选择
  • 二、新合成化合物的PPARα活性评估
  • 三、讨论
  • 第二节 化合物的PPARγ活性评估
  • 一、PPARγ活性相关Signature基因的选择
  • 二、新合成化合物的PPARγ活性评估
  • 三、讨论
  • 第三节 化合物的双或全亚型PPAR活性评估
  • 一、PPAR双或全亚型活性相关Signature基因的选择
  • 二、新合成化合物的PPAR双或全亚型活性评估
  • 三、讨论
  • 第五部分 化学基因组学用于新合成HDAC抑制剂的评估
  • 一、HDAC抑制活性相关Signature基因的选择
  • 二、新合成化合物C555的HDAC抑制活性评估
  • 三、讨论
  • 全文结论
  • 参考文献
  • 致谢
  • 附录
  • 博士期间文章列表
  • 相关论文文献

    • [1].尼罗罗非鱼PPARδ的原核表达及其多抗制备和纯化[J]. 福建农业学报 2019(09)
    • [2].PPAR_γ激动剂荧光探针法研究进展[J]. 中国现代应用药学 2020(01)
    • [3].PPARγ基因多态性与动脉粥样硬化性脑梗死的相关性研究[J]. 中国现代药物应用 2020(09)
    • [4].PPARγ: the dominant regulator among PPARs in dry eye lacrimal gland and diabetic lacrimal gland[J]. International Journal of Ophthalmology 2020(06)
    • [5].鸡PPARγ基因转录本3上游开放阅读框转录后的调控作用[J]. 遗传 2018(08)
    • [6].PPARγ基因外显子6多态性与多囊卵巢综合征关系的系统评价[J]. 中国煤炭工业医学杂志 2016(12)
    • [7].血脂、PPARγ在子痫前期及子痫前期合并胎儿生长受限中的检测及意义[J]. 南通大学学报(医学版) 2016(06)
    • [8].PPARδ调控巨噬细胞的功能与动脉粥样硬化关系[J]. 暨南大学学报(自然科学与医学版) 2017(04)
    • [9].The potential of natural products for targeting PPARα[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B 2017(04)
    • [10].人PPARγ基因过表达重组腺病毒载体的构建及鉴定[J]. 南昌大学学报(医学版) 2015(03)
    • [11].过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)色谱模型的构建及在小分子肽筛选中的应用[J]. 合成材料老化与应用 2020(01)
    • [12].过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)在结核病发病中的作用[J]. 细胞与分子免疫学杂志 2020(02)
    • [13].过氧化物酶体增殖物激活受体γ在肝脏疾病的研究进展[J]. 江苏医药 2020(04)
    • [14].Protective Effects of Yinzhihuang Combined with Metformin on Nonalcoholic Fatty Liver Diseases Based on PPAR-α Signaling Pathway[J]. Medicinal Plant 2020(04)
    • [15].畜禽PPARα基因研究进展[J]. 生物技术通报 2018(12)
    • [16].益气解毒活络中药组分配伍对高糖高脂环境下人肾小球系膜细胞PPAR-γmRNA及蛋白表达的影响[J]. 中华中医药学刊 2019(01)
    • [17].Anti-Hypertensive Action of Fenofibrate via UCP2 Upregulation Mediated by PPAR Activation in Baroreflex Afferent Pathway[J]. Neuroscience Bulletin 2019(01)
    • [18].不同骨量状态下初诊2型糖尿病患者外周血中PPAR-γmRNA表达水平及意义[J]. 中国骨质疏松杂志 2019(04)
    • [19].PPARγ的抗肿瘤作用的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘 2019(63)
    • [20].动脉粥样硬化性脑梗死急性期血清PPARγ水平的动态变化研究[J]. 岭南急诊医学杂志 2018(03)
    • [21].藏鸡PPARα基因克隆与生物信息学分析[J]. 西南民族大学学报(自然科学版) 2015(06)
    • [22].PPARα激动剂降血脂作用的研究进展[J]. 中国药科大学学报 2016(01)
    • [23].“抗疏健骨颗粒”对去势骨质疏松模型大鼠肾组织PPARγ2 mRNA及蛋白表达水平的影响[J]. 江苏中医药 2016(07)
    • [24].激活PPARα缓解PPARγ诱导的小鼠脂肪肝[J]. 中国实验动物学报 2015(04)
    • [25].卵形鲳鲹PPARα基因cDNA序列的克隆、组织表达及生物信息学分析[J]. 广东海洋大学学报 2015(04)
    • [26].阻断PPARβ/δ途径对阿托伐他汀抑制衰老心肌细胞中MMP-9表达的影响[J]. 心脏杂志 2013(06)
    • [27].PPARγ在子宫颈癌和子宫颈上皮内瘤样变中的表达及意义[J]. 肿瘤预防与治疗 2010(03)
    • [28].PPARα基因多态性对妇科手术患者舒芬太尼镇痛效应的影响[J]. 江西医药 2020(10)
    • [29].PPARγ在胃癌中作用的研究进展[J]. 中国中西医结合消化杂志 2014(05)
    • [30].PPARγ mRNA在胃癌组织中的表达及其与胃癌预后的关系[J]. 实用癌症杂志 2012(01)

    标签:;  ;  ;  ;  ;  ;  

    化学基因组学用于药物研发早期活性评估的初探
    下载Doc文档

    猜你喜欢