论文摘要
血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）的增殖和迁移在动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）和经皮冠脉介入（percutaneous coronaryintervention,PCI）术后再狭窄（restenosis,RS）的发生和发展过程中起重要作用。在AS和血管损伤早期,血小板激活、炎性细胞浸润以及各种生长因子和细胞因子的释放,触发VSMC由中膜向内膜迁移,最终形成增厚的新内膜（neointima,NI）。其中,由VSMC或巨噬细胞所分泌的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α,TNF-α）是VSMC增殖和迁移的强有力的刺激因子。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）是降解细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的关键酶,MMP-9的活化、ECM的降解是VSMC增殖和迁移的前提。血管损伤和TNF-α均可刺激MMP-9的合成和分泌。但是,调控MMP-9表达的信号途径和转录机制尚未阐明。我们以往的研究显示,蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）β通过调控转录因子Egr-1（early growth response-1）的表达,影响血管损伤诱导的VSMC的增殖和后续的NI增生,也参与调控佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA）诱导的体外培养VSMC的增殖和迁移。我们推测PKCβ/Egr-1可能参与血管损伤或TNF-α诱导的MMP-9的活化。本课题在小鼠股动脉内皮剥脱的模型和原代培养的小鼠主动脉VSMC中,观察血管损伤或TNF-α对MMP-9的活化作用,以及PKCβ或Egr-1基因敲除对MMP-9活化的影响。并进一步探讨血管损伤或VSMCs内PKCβ所介导的下游细胞内信号通路。研究结果总结如下:1、小鼠股动脉内皮剥脱损伤后,MMP-9活性和抗原表达以时间依赖的方式同步增加,最大诱导表达在血管损伤后8h;而PKCβ或Egr-1基因敲除显著抑制内皮剥脱损伤诱导的MMP-9活性和抗原的增加。2、在原代培养的小鼠主动脉SMC中,TNF-α以时间依赖方式诱导MMP-9 mRNA表达、抗原的合成、分泌和活化;PKCβ或Egr-1基因敲除显著抑制TNF-α诱导的VSMC MMP-9的表达和活化。3、在原代培养的小鼠主动脉SMC中,TNFα可诱导Egr-1 mRNA在数分钟内快速增加,并在1h后迅速衰减,此种诱导表达被PKCβ基因敲除所抑制,提示PKCβ是Egr-1的上游调控分子。4、股动脉内皮剥脱和PMA刺激VSMC能快速诱导ERK1/2和JNK磷酸化水平增加,PKCβ基因敲除显著抑制上述诱导效应,提示ERK1/2和JNK可能介导血管损伤或VSMC内PKCβ的下游信号转导。以上结果提示:PKCβ/Egr-1参与调控体内血管损伤和体外培养的VSMC内TNFα诱导的MMP-9的活化,抑制PKCβ/Egr-1信号通路可能成为PCI后再狭窄防治的新的干预靶点。
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