辛伐他汀自微乳化释药系统的研究

论文摘要

辛伐他汀（Simvastatin）是一种新型的高效降血脂药,为甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。于1988年在瑞典首次上市,1991年12月获得美国FDA批准,是治疗原发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为美国默克公司的专利产品,1997年由杭州默沙东制药引入我国（商品名:舒降之）。目前,国内企业获准生产的主要包括原料药、胶囊、片剂和滴丸。由于辛伐他汀脂溶性很强,水中几乎不溶,这很大程度上影响了药物在体内的吸收,导致口服吸收差,生物利用度低,从而影响其临床疗效。自微乳化释药系统（SMEDDS）由于其独特的作用机制,可作为难溶性、口服吸收差、生物利用度低的药物载体,成为提高难溶性药物口服生物利用度的新工具。本文将辛伐他汀制成SMEDDS,以提高其生物利用度。第一部分考察了油-吐温-醇-水体系伪三元相图在自微乳化给药系统研究中的应用。通过滴定法绘制伪三元相图,比较了三种油相（亚油酸乙酯、中链甘油三酯、单亚油酸甘油酯）和六种助乳化剂（无水乙醇、丙三醇、1,2-丙二醇、PEG-400、双甘醇单乙醚、异丙醇）对自微乳形成的影响。结果表明相同条件下以亚油酸乙酯为油相的体系,相图中自微乳区面积远大于以中链甘油三酯和单亚油酸甘油酯为油相的体系;助乳化剂中,PEG400和甘油有较大的自微乳区域,也有较大的凝胶区,两者从Km值为1:6到6:1均有自微乳无限稀释区,且同Km条件下,甘油较PEG400大,但是,若以甘油为助乳化剂,在未加水时,有较大的区域是浑浊的。用其他试剂作为助乳化剂时,都是当Km达到1:1时才出现自微乳无限稀释区域。相对于PEG400和甘油,其他自微乳区域和凝胶区域较小。同一Km条件下,油相/（乳化剂+助乳化剂）越小越易形成自微乳。第二部分进行了辛伐他汀SMEDDS的处方制备及基本特性研究,辛伐他汀SMEDDS的基本组成为油相（亚油酸乙酯）、表面活性剂（吐温-80）、助表面活性剂（PEG-400）、稳定剂（维生素E）。最终选择Km为2:1,油/混合乳化剂为1:9,所选处方的SMEDDS于37℃、室温、-4℃下放置90天自微乳化能力和药物含量无明显变化,稳定性好。SMEDDS处方以不同介质稀释,粒径无明显变化。SMEDDS通常被设计为单剂量的胶囊剂。其内容物有液体和固体两种,现在比较多的是液体内容物制备成软胶囊的形式。本文将辛伐他汀SMEDDS制成软胶囊,并对SMEDDS胶囊在在光照（4500±500Lx）、高湿（RH75%、RH92.5%）和高温（40℃）影响因素条件下考察5天和10天,结果光照和高湿条件下,胶囊及内容物的性状、含量无明显变化,高温（40℃）条件下,内容物发生浑浊,含量下降。表明该制剂在高温下不稳定,应低温贮藏。第三部分进行了辛伐他汀自微乳化给药系统的Beagle犬体内生物利用度评价。建立了狗血浆中辛伐他汀含量的RP—HPLC测定法。经方法学考察,符合体内药物分析的要求。单剂量口服剂量为40mg,同时比较了SMEDDS和混悬剂的体内药动学参数。结果SMEDDS和混悬剂在犬体内的药动学均符合二室模型,SMEDDS的血药浓度达峰时间略有提前,最高血药浓度增大,达峰时间(tmax)为0.84±0.26h,峰浓度(Cmax)为39.73±9.11ng/ml,而混悬剂的tmax为0.99±0.32h,Cmax为28.54±7.76ng/ml;AUC0～∞为混悬剂的184.84%。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分 油-吐温-醇-水体系伪三元相图在自微乳化给药系统研究中的应用
• 1 仪器与试剂
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2 实验方法
• 2.1 伪三元相图的绘制
• 2.2 自微乳化处方的筛选
• 2.2.1 助表面活性剂
• 2.2.2 油相
• 3 结果
• 3.1 油相
• 3.2 助表面活性剂种类
• 4 讨论
• 4.1 油相分子量对自微乳形成的影响
• 4.2 油-混合乳化剂比例对自微乳形成的影响
• 4.3 Km对自微乳区面积的影响
• 4.4 助表面活性剂的作用机理
• 5 小结
• 第二部分 辛伐他汀SMEDDS的制备及基本特性研究
• 1 仪器与试剂
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2 实验方法
• 2.1 SMEDDS处方的优化
• 2.2 药物在各溶剂中溶解性能的考察
• 2.3 辛伐他汀的HPLC含量测定方法考察
• 2.3.1 方法学评价
• 2.3.2 SMEDDS及其软胶囊中辛伐他汀的含量测定
• 2.4 辛伐他汀自微乳软胶囊体外释放试验
• 2.4.1 方法学评价
• 2.4.2 释放试验
• 2.4.3 数据处理
• 2.5 SMEDDS软胶囊稳定性考察
• 3 实验结果
• 3.1 SMEDDS处方的优化
• 3.2 药物在各溶剂中的溶解性能
• 3.3 辛伐他汀SMEDDS最终处方及制备工艺
• 3.4 辛伐他汀的HPLC测定方法考察
• 3.5 辛伐他汀SMEDDS软胶囊体外释放结果
• 3.6 SMEDDS及软胶囊稳定性
• 3.6.1 SMEDDS稳定性
• 3.6.2 SMEDDS软胶囊稳定性
• 4 讨论
• 4.1 SMEDDS制备方法
• 4.2 关于释放
• 4.3 关于稳定性
• 5 小结
• 第三部分 辛伐他汀自微乳化给药系统在Beagle犬体内生物利用度
• 1 仪器和试剂
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 1.3 动物
• 2 实验方法
• 2.1 色谱条件
• 2.2 生物样品预处埋
• 2.3 标准曲线
• 2.4 回收率与精密度试验
• 2.5 最低定量限
• 2.6 质控样品
• 2.7 Beagle犬体内生物利用度试验
• 2.7.1 混悬剂的制备方法
• 2.7.2 给药方案及样品采集
• 2.7.3 数据处理
• 3 实验结果
• 3.1 方法专属性
• 3.2 标准曲线
• 3.3 方法灵敏度
• 3.4 提取回收率
• 3.5 方法回收率
• 3.6 日内、日间精密度
• 3.7 血药浓度
• 3.8 药动学参数
• 4 讨论
• 4.1 生物样品预处理方法的确定
• 4.2 辛伐他汀不同剂型的生物利用度情况
• 5 小结
• 全文总结
• 参考文献
• 综述（自微乳化药物传递系统）
• 致谢
• 已发表论文