论文题目: 基于抗原抗体相互作用的立体结构信息设计新型TNF-α拮抗分子
论文类型: 博士论文
论文专业: 分子免疫学
作者: 秦卫松
导师: 沈倍奋
关键词: 拮抗分子,融合蛋白,抗体可变区,拮抗肽,同源模建
文献来源: 中国人民解放军军事医学科学院
发表年度: 2005
论文摘要: TNF-α的过量表达与很多疾病密切相关,应用TNF-α的拮抗剂部分阻断这些疾病中的TNF-α水平,将成为一种有效的治疗措施。已开发的TNF-α拮抗剂主要包括两大类,即TNF受体与IgG的FC段形成的融合蛋白和抗TNF-α的单抗,国外已有成熟产品上市。开发具有自主知识产权的TNF-α拮抗分子具有重要的理论和实际意义。 本论文拟根据构建的TNF-α与本实验室获得的鼠源功能性单抗Z12相互作用的复合物模型合理设计得到的低亲和力拮抗肽,借助建立的基于抗原—抗体相互作用结构信息设计抗体模拟物的技术平台,创造性地提出了三种提高TNF-α拮抗分子生物学活性的技术:(1)将设计的短肽通过Linker与人IgG1的FC段连接后构建成的免疫黏附分子(短肽—Linker-FC);(2)利用人抗体重链可变区(VH)的框架结构作为支架,同时展示三条短肽,设计成新型分子PTVH5;(3)优化TNF-α与Z12的复合物模型,设计活性提高的短肽。具体研究结果如下: (1)针对设计的TNF-α拮抗肽(PT1～PT4),选择抑制TNF-α细胞毒性效果最好的PT4,利用Linker将其与人IgG1的FC段连接,构建成PT4-Linker-FC融合蛋白,提高了PT4热力学稳定性。所构建的融合蛋白能够竞争抑制HRP标记的Z12与TNF-α的结合,能够明显抑制TNF-α介导的细胞毒效应,其抑制活性比单独的PT4有明显提高。 (2)考察能否利用人抗体可变区的框架结构作为支架,同时展示三个活性肽段。选择已设计的功能肽PT2、PT3和PT4,分别替换人抗体IgG重链可变区的三个CDR区,设计成抑制TNF-α的新型分子(命名为PTVH)。利用同源模建技术从
论文目录:
中文摘要
英文摘要
引言
第一部分 PT4-Linker-Fc融合蛋白的设计与活性评价
材料与方法
结果
讨论
小结
第二部分 新型分子PTVH5的计算机辅助设计与功能评价
一、PTVH5的计算机辅助设计
材料与方法
结果
讨论
二、新型分子(PTVH5)的功能评价
材料与方法
结果
讨论
小结
第三部分 新型TNF-α拮抗肽的计算机辅助设计
材料与方法
结果
讨论
小结
总结
参考文献
英文缩略词表
附录一 文献综述
附录二 发表论著一(全文)
附录三 发表论著二(全文)
附录四 博士期间发表及投出文章目录
附录五 其它(参加的国际会议；奖励；专利；参与编写的专著)
致谢
发布时间: 2005-09-05
参考文献
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