组胺H2受体激动剂作用机制和新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂发现研究

论文摘要

计算机辅助药物设计已经成为药物设计领域不可或缺的工具和手段,经过了几十年的发展,它已经为人类药物研发起到了十分重要的作用。本文就是利用计算机辅助药物设计的方法对组胺H2受体(H2R)和表皮生长因子受体(EGFR)分别进行了研究。论文第一部分是针对H2R的研究,它是G蛋白偶联受体超家族(GPCRs)中的重要一员,它在人体内作为组胺的受体,发挥着重要的作用,其中最主要的是调节胃肠中胃酸分泌的作用,并且已有作用于该受体的药物应用于临床来治疗胃酸分泌过多引起的一系列疾病,如胃溃疡等。但是在人体的其他器官,组胺H2受体同样发挥着多种作用,例如,在心脏中,H2R可以调节心脏的应激反应,在肺和脑中,H2R也起到调节因子的作用。因此,它是一个重要的药物设计靶标。本文利用各种计算机辅助药物设计的手段对H2R及其激动剂进行了研究,构建了其药效团模型并进行了验证。我们也对其受体结构进行了同源模建研究。然后,基于模建得到的受体结构进行了对接实验,这样就分别从受体和配体的角度对H2R激动剂进行了系统的研究,对以后的新化合物的研究和设计提供了十分有价值的信息。论文第二部分是针对EGFR激酶的研究,它是第一个被确证的用于治疗癌症的药物靶点。我们对所有的已知的有小分子共晶的EGFR激酶的晶体结构进行了系统的对接,结果表明不同的蛋白晶体结构对不同结构类型的小分子有不同的识别能力。因此,在虚拟筛选中,应结合几个蛋白质的晶体结构进行对接,然后分别选取化合物进行生物测试。以受体结构来决定小分子构象的QSAR也是近年来研究的热点,既然不同晶体结构对不同类型的小分子抑制剂的识别能力不同,我们单纯的利用一个晶体结构来决定小分子对接构象进行QSAR研究也是有偏见的。因此,我们还进行了基于系统对接的QSAR。在以上研究的基础之上,我们对Specs化合物库进行了筛选并购买了43个化合物,并在细胞水平,已经确定了15个抑制剂,进一步的酶水平测试还在进行中。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 计算机辅助药物设计概述
• 1.1 基于受体结构的药物设计
• 1.1.1 同源模建
• 1.1.2 分子对接
• 1.2 基于配体的药物设计
• 1.2.1 药效团方法
• 1.2.2 定量构象关系模型（QSAR）
• 1.3 论文的总体安排
• 2受体及其激动剂的作用机制研究'>第2章 组胺H₂受体及其激动剂的作用机制研究
• 2.1 背景与目的
• 2.1.1 背景介绍
• 2.1.2 研究目的
• 2.2 方法和材料
• 2.2.1 药效团构建
• 2.2.2 药效团的验证
• 2受体的同源模建'>2.2.3 H₂受体的同源模建
• 2.2.4 诱导契合对接
• 2.2.5 复合物体系的分子动力学优化
• 2.2.6 受体模型验证
• 2.2.7 Tyr250的结合贡献
• 2.3 结果
• 2.3.1 药效团模型
• 2.3.2 药效团模型的验证
• 2.3.3 受体模型的同源模建
• 2.3.4 诱导契合对接
• 2受体与化合物5复合物的分子动力学模拟'>2.3.5 H₂受体与化合物5复合物的分子动力学模拟
• 2.3.6 受体模型的验证
• 2.3.7 Tyr250对激动剂结合的能量贡献
• 2.4 讨论
• 2.4.1 药效团模型与受体模型的交叉验证
• 2.4.2 分子动力学模拟
• 2受体激动剂的启示'>2.4.3 对寻找新的H₂受体激动剂的启示
• 2.5 本章小结
• 第3章 EGFR酪氨酸激酶抑制剂发现研究
• 3.1 背景与目的
• 3.1.1 背景介绍
• 3.1.2 研究目的
• 3.2 方法和材料
• 3.2.1 蛋白质结构的准备
• 3.2.2 配体准备
• 3.2.3 对接试验
• 3.2.4 诱导契合对接
• 3.2.5 QSAR模型
• 3.2.6 虚拟筛选与生物测试
• 3.3 结果
• 3.3.1 自配体对接
• 3.3.2 系统对接结果
• 3.3.3 诱导契合对接
• 3.3.4 QSAR模型
• 3.3.5 生物测试的结果
• 3.4 讨论
• 3.4.1 蛋白质的柔性
• 3.4.2 水分子的作用
• 3.4.3 用诱导契合对接来模拟蛋白质的柔性
• 3.4.4 QSAR与虚拟筛选
• 3.5 本章小结
• 第4章 论文总结
• 参考文献
• 已发论文
• 致谢