灯盏乙素类似物的合成及抗大鼠心肌缺血活性研究

论文摘要

目的心脑血管疾病是一类严重威胁人类健康和寿命的常见病,是导致中老年人死亡的头号疾病。灯盏花素是从菊科植物短亭飞蓬（Erigeron breviscapus （Vant.） Hand.-Mazz）中提取的黄酮类有效成分,目前临床应用的灯盏花素制剂在治疗缺血性心脑血管疾病有很好的疗效,但灯盏花素制剂存在溶解度差、口服生物利用度低、半衰期短等不足,且灯盏花素是为混合物,不仅加大了发生不良反应的风险,也限制了其在国际市场上的推广应用。灯盏花素的主要有效成分为灯盏乙素,其化学结构为5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-葡萄糖醛酸苷（5,6,4’-trihydroxyflavone-7-O-glucuronide）,含量达90%以上,但其全合成复杂,难以实现市场化生产。本课题以灯盏乙素为先导物,合成一系列具有代表性的灯盏乙素类似物,以期能发现具有相似或更佳药理活性且全合成路线简单具有开发利用前景的苗头化合物,并为灯盏乙素的构效关系研究提供参考。内容以灯盏乙素结构为参照,合成一系列含有不同数目羟基的黄酮及其衍生物,并对所合成的化合物进行抗大鼠心肌缺血药理活性的测试,初步探讨构效关系。方法分别以间苯二酚和间苯三酚为起始原料,经过傅克酰基化、改进的Baker-VenKataraman重排、环合、酯化、醚化、磺酸化等反应合成一系列不同类型的灯盏乙素类似物。①以间苯二酚为原料,合成7-羟基-4’-取代类黄酮：②以间苯三酚为原料,合成5,7-二羟基-4’-取代类黄酮；③以合成的黄酮母核与酰氯和醋酐反应得到其酯类衍生物；④以合成的黄酮母核与不同类型的卤代烷反应得到其醚类衍生物；⑤以浓硫酸作为溶剂和磺化剂合成黄酮的磺酸钠盐。采用MTT法测试化合物对缺氧所致损伤的大鼠心肌细胞药理作用。结果共合成灯盏乙素类似物53个,包括10个黄酮母核,28个黄酮醚类衍生物,14个酯类衍生物,1个黄酮磺酸盐。其中31个化合物的结构未见报道。所有化合物的结构经1H-NMR和ESI-MS确证。药理活性测试结果表明化合物D1（7-羟基-4’-甲基黄酮）,E1（7-羟基-4’-甲氧基黄酮）,E5（7-乙氧基-4’-甲氧基黄酮）,J2（5-羟基-7-苯甲酰氧基-4’-溴黄酮）对大鼠缺血性心肌细胞时保护作用优于阳性药物灯盏乙素。结论所合成的化合物部分对大鼠缺氧所致心肌细胞具有保护作用,且合成路线相对简单。初步构效关系研究表明,灯盏乙素5-羟基并非活性必需基团,6-羟基对药物活性影响较大,7-羟基暴露可明显增加保护作用,4’位为给电子小基团时有较好的药理活性,对进一步探讨合成羟基数目较少全合成简单且具有较好药理活性的苗头化合物提供了理论与实践基础。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 目录
• 縮略语
• 前言
• 研究现状、成果
• 研究目的
• 研究方法
• 一、药化合成
• 1.1 材料和方法
• 1.1.1 仪器与试剂
• 1.1.2 目标化合物的设计思想
• 1.1.3 目标化合物的合成路线
• 1.1.4 实验部分
• 1.2 结果
• 1.3 讨论
• 1.4 小结
• 二、药理活性测试
• 2.1 材料和方法
• 2.2 结果
• 2.3 讨论
• 2.4 小结
• 结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 综述
• 参考文献
• 致谢