喷昔洛韦微乳经皮给药制剂的研究

论文摘要

喷昔洛韦（Penciclovir,PCV）为第3代核苷类广谱抗病毒药,对Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV-Ⅰ,Ⅱ）,水痘—带状疱疹（VZV）,乙型肝炎病毒（HBV）,非洲淋巴细胞瘤病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）等病毒有抑制作用。但是药物口服生物利用度小,本身的经皮渗透能力较差,临床应用受限。微乳作为经皮给药的载体,可提高难溶性药物的溶解度,形成较高的浓度梯度;微乳中药物的热力学活性增大使药物对皮肤的亲和力增大:微乳中的成分有渗透促进剂的作用,可降低角质层的屏障作用,促进药物对皮肤的渗透。为改善喷昔洛韦对皮肤的渗透,本课题将其制成微乳制剂,对其理化性质、体内外经皮渗透进行了研究。考察了喷昔洛韦在不同介质中的饱和溶解度,以及不同表面活性剂和助表面活性剂的配伍情况,确定了微乳的基本处方组成。通过绘制微乳的伪三元相图,确定可形成微乳的区域。然后采用单纯形网格优化法,以对喷昔洛韦的溶解度和12h的单位面积累积渗透量作为响应指标,进行处方优化,得到优化处方为:油相（油酸）5%,表面活性剂（聚氧乙烯蓖麻油）20%,助表面活性剂（乙醇）30%,水45%。制得的微乳在透射电镜下呈圆形或近似圆形,平均粒径为36.5nm,粘度为7.11±0.12mm2·s-1、折光率1.38±0.0005、电导率134.5±1.561μs·cm-1、pH5.33±0.09。室温、避光条件下稳定性良好。小鼠离体透皮试验研究了0.5%喷昔洛韦微乳液体、微乳凝胶及1%夫坦乳膏的经皮渗透动力学。结果表明所制备的喷昔洛韦微乳制剂的经皮渗透速率明显高于夫坦乳膏对皮肤的渗透速率（p＜0.05）。小鼠在体透皮试验研究了喷昔洛韦在表皮和真皮中的分布情况。采用0.5%的喷昔洛韦微乳制剂作用后,在表皮、真皮中药物的含量都明显高于1%夫坦乳膏作用后的皮肤;喷昔洛韦微乳制剂能在15min内深入到皮肤深层发挥药效,并且具有缓释长效的作用。皮肤刺激性实验表明喷昔洛韦微乳及喷昔洛韦微乳凝胶经单次或多次给药对皮肤均无刺激性,用药后能保证皮肤组织的完整性。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 前言
• 1 单纯疱疹
• 2 喷昔洛韦
• 3 经皮给药系统
• 4 微乳
• 4.1 微乳的形成理论
• 4.2 微乳形成的基本条件
• 4.3 微乳经皮给药
• 5 本文的研究目的
• 第一章 处方前研究工作
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 经皮渗透方法研究
• 2.1.1 喷昔洛韦微乳的体外透皮实验
• 2.1.1.1 小鼠离体皮肤的制备
• 2.1.1.2 体外透皮实验
• 2.1.2 喷昔洛韦微乳在体透皮实验
• 2.1.2.1 在体经皮渗透实验方法
• 2.1.2.2 皮肤的分离与提取
• 2.1.2.3 血液中药物的提取与测定
• 2.1.3 样品的检测
• 2.2 喷昔洛韦分析方法的建立
• 2.2.1 喷昔洛韦检测波长的选择
• 2.2.2 色谱条件
• 2.3 分析方法确证
• 2.3.1 标准曲线的制备
• 2.3.2 重现性实验
• 2.3.3 精密度实验
• 2.3.4 稳定性实验
• 2.3.5 回收率实验
• 2.4 喷昔洛韦的溶解性
• 3 本章小结
• 第二章 喷昔洛韦微乳处方的初步筛选和制备
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 微乳成分的筛选
• 2.1.1 油相的选择
• 2.1.1.1 油相的选择原则
• 2.1.1.2 油相的选择
• 2.1.2 表面活性剂和助表面活性剂的选择
• 2.1.2.1 表面活性剂的选择原则
• 2.1.2.2 助表面活性剂的选择原则
• 2.1.2.3 表面活性剂和助表面活性剂的选择
• 2.2 伪三元相图的绘制
• 2.3 喷昔洛韦载药微乳的制备
• 3 本章小结
• 第三章 喷昔洛韦微乳处方的优化
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 喷昔洛韦在微乳中溶解度的测定
• 2.1.1 光谱分析
• 2.1.2 系数倍率法
• 2.1.2.1 K值的测定
• 2.1.2.2 标准曲线的制备
• 2.1.2.3 重现性实验
• 2.1.2.4 精密度实验
• 2.1.2.5 回收率的测定
• 2.1.3 喷昔洛韦在微乳中溶解度的测定
• 2.2 单位面积累积渗透量的测定
• 2.3 微乳的处方优化
• 2.3.1 单纯形网格设计
• 2.3.2 预测结果准确性考察
• 2.3.3 优化处方的选择
• 3 本章小结
• 第四章 喷昔洛韦微乳的理化性质考察
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 喷昔洛韦微乳类型的鉴别
• 2.2 喷昔洛韦微乳的质量评价
• 2.2.1 外观性状
• 2.2.2 理化性质
• 2.2.3 微观形态与粒径分布
• 2.3 喷昔洛韦微乳的稳定性实验
• 2.3.1 影响因素实验
• 2.3.2 初步稳定性实验
• 3 本章小结
• 第五章 喷昔洛韦微乳凝胶的制备和性质考察
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 凝胶基质的选择
• 2.2 喷昔洛韦微乳凝胶的制备
• 2.2.1 喷昔洛韦微乳凝胶处方
• 2.2.2 制备工艺
• 2.3 喷昔洛韦微乳凝胶的稳定性考察
• 3 本章小结
• 第六章 小鼠离体及在体实验
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 体外渗透动力学研究
• 2.2 在体透皮实验研究
• 3 本章小结
• 第七章 喷昔洛韦微乳制剂的刺激性考察
• 1 实验动物
• 2 实验方法与结果
• 2.1 家兔皮肤的准备
• 2.2 实验操作
• 2.3 评分标准与结果
• 3 本章小结
• 第八章 透皮作用机理研究
• 1 材料与仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法与结果
• 2.1 HE染色石蜡切片方法
• 2.1.1 取材
• 2.1.2 固定
• 2.1.3 脱水透明
• 2.1.4 浸蜡包埋
• 2.1.5 切片与贴片
• 2.1.6 脱蜡染色
• 2.2 显微观察结果
• 3 本章小结
• 全文总结
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文目录
• 学位论文评阅及答辩情况表