TLR4和TLR2激动剂协同诱导SR-A受体表达及其在内毒素耐受中的作用

TLR4和TLR2激动剂协同诱导SR-A受体表达及其在内毒素耐受中的作用

论文摘要

小剂量的内毒素预处理后的单核细胞和巨噬细胞对LPS再次刺激的反应性明显降低,表现为炎症因子的分泌减少;而且能提高小鼠在致死剂量内毒素再次刺激后的存活率,即内毒素耐受现象。自从证实TLR (Toll-like receptor) 4是LPS的信号受体以来,内毒素耐受的研究主要集中于信号受体和TLR4胞内信号分子的变化。基因敲除试验证实SR-A(macrophage scavenger receptor A)能通过调理素非依赖的方式吞噬细菌,从而提高小鼠对病原体攻击的抵抗能力,然而SR-A是否同样参与内毒素目前还不清楚。我们发现LPS能以剂量和时间依赖的方式诱导RAW264.7表达SR-A,这与RAW264.7对LPS的再次刺激后分泌的炎症因子(TNF-α和IL-6)减少之间有着很好的相关性。过量表达或瞬时转染SR-A能抑制LPS刺激RAW264.7分泌炎症因子或活化NF-κB,说明LPS诱导上调的SR-A参与了内毒素耐受。另外,LPS能增强RAW264.7对FITC-LPS的结合和吞噬,但是能被清道夫受体SR配体Fucoidan和抗SR-A抗体2F8特异地抑制,提示RAW264.7结合和吞噬FITC-LPS的SR-A受体特异性。过量表达或瞬时转染SR-A?1-49也同样能抑制LPS刺激RAW264.7分泌炎症因子或活化NF-κB,提示SR-A介导的RAW264.7对FITC-LPS的结合也能一定程度上抑制炎症反应。虽然,TLR4是LPS的信号受体,但是TLR4/MD-2抗体抑制TLR4信号后并不能抑制LPS诱导RAW264.7表达SR-A。然而,p38特异性抑制剂SB203580却能完全抑制LPS诱导RAW264.7表达SR-A。因此,p38,而不是TLR4,依赖的SR-A上调可能通过结合或吞噬LPS参与RAW264.7细胞内毒素耐受的形成。已知sLPS(来源于Sigma的Escherichia coli O111:B4 LPS)能诱导RAW264.7表达SR-A,但是许多商品化LPS,包括我们所用的sLPS,通常含有TLR4和TLR2两种激动剂,有关它们在诱导RAW264.7表达SR-A中的相对作用目前还不清楚。荧光素酶试验证实我们所用的sLPS确实具有活化TLR4和TLR2两种活性,但是重新纯化去除TLR2激动剂或用多粘霉素(PmB)特异中和TLR4激动剂后的sLPS均只能微弱地诱导RAW264.7表达SR-A,但是等量的uLPS(re-extracted sLPS)和Pam3CSK4混合物却能协同地诱导RAW264.7表达SR-A,而对TLR2和TLR4受体的表达没有协同作用。虽然,

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  • 论文正文 TIR4.和TLR2激动剂协同诱导SR—A受体表达及其在内毒素耐受中的作用
  • 第一部分 p38,而不是TLR4 ,依赖的SR-A上调参与RAW264.7的内毒素耐受
  • 前言
  • 材料和方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 第二部分 TLR2 和 TLR4 激动剂通过增强p38 磷酸化协同诱导 RAW264.7表达 SR-A
  • 前言
  • 材料和方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 全文结论
  • 致谢
  • 文献综述一 Toll-Like receptor 激动剂耐受分子机制的研究
  • 参考文献
  • 文献综述二 TLR 信号通路及其对适应性免疫的调节
  • 参考文献
  • 攻读博士学位期间已发表和拟发表的论文
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