论文摘要
PRIMA-1系列化合物是一种新型抗肿瘤试剂,能够再激活人突变型p53,诱导人类肿瘤细胞的凋亡,并抑制异种移植肿瘤的生长,有显著的抗肿瘤活性和良好的应用前景。论文研究了2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮（PRIMA-1）及其二羧酸酯衍生物,2-羟甲基-2-甲氧基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮（PRIMA-1MET）和2-羟甲基-2-乙氧基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的合成。产品及中间体经IR,1H-NMR和MS确认了结构。首先,论文研究了合成PRIMA-1的重要中间体3-奎宁环酮盐酸盐的合成。以4-哌啶甲酸为原料,先经酯化反应合成4-哌啶甲酸乙酯;再经亲核取代合成1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯;最后经迪克曼缩合、及水解脱羧反应合成了3-奎宁环酮盐酸盐。3-奎宁环酮盐酸盐的总收率为43.8%,并对各步反应的工艺条件进行了探讨。其次,论文以3-奎宁环酮盐酸盐为原料,经Aldol缩合反应合成了PRIMA-1,再经酯化反应合成了四个2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮二羧酸酯衍生物。实验确定了较佳的工艺参数组合:Aldol缩合反应较佳的工艺条件为n（3-奎宁环酮盐酸盐）∶n（K2CO3）=1∶1.1,福尔马林30 mL,反应温度50℃,反应时间70 min,收率为43.5%;酯化反应较佳的工艺条件为n（PRIMA-1）∶n（酰氯）∶n（三乙胺）=1∶3∶6,反应温度40℃,溶剂二氯甲烷20 mL,催化剂DMAP 30 mg,反应时间22 h,收率较佳,如其中2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮二苯甲酸酯收率为53.7%,比原工艺提高了28%,2,2-二羟甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮二丙烯酸酯收率为47.4%,该化合物未见文献报道。然后,论文采用新路线研究了PRIMA-1MET及其类似物的合成。以3-奎宁环酮为原料,先经Mannich反应合成2-亚甲基-3-奎宁酮,收率为85.6%;再经Michael加成反应合成了2-烷氧基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮,并优化了2-甲氧基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的合成工艺条件,即n（甲醇）∶n（2-亚甲基-3-奎宁酮）=80∶1,m（4A分子筛）∶m（2-亚甲基-3-奎宁酮）=2∶1,回流下反应24h,收率为63.5%,与原工艺相比,大大的缩短了反应时间;最后经Aldol缩合反应合成了PRIMA-1MET及其类似物。PRIMA-1MET总收率为37.1%,比文献提高了22%。2-羟甲基-2-乙氧基甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮是一个新化合物,总收率为13.5%。论文为PRIMA-1及PRIMA-1MET的工业化生产提供了理论依据和可行的工艺参数组合。
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标签：突变型论文; 奎宁环酮盐酸盐论文; 二羟甲基氮杂双环辛酮论文; 合成论文;