人类基因组组蛋白修饰的相互作用及功能分析

论文摘要

表观遗传学修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA等。其中，组蛋白修饰是在基因组水平上起到动态调控作用的主要修饰。目前，已经发现的组蛋白修饰种类多达百种以上，常见的组蛋白修饰类型主要包括甲基化、乙酰化等，大多位于组蛋白H3和H4上。研究表明组蛋白修饰酶的相互作用导致组蛋白修饰之间的相互作用。基于染色质修饰和基因组元件协同影响DNA甲基化这一生物学假设，开发了基于生物学机制的临近性算法以刻画它们对甲基化的作用，得到CpG位点的临近性谱。使用聚类分析得到8个与功能相关的CpG位点的聚类，聚类内有高度一致的功能和染色质修饰模式。贝叶斯网络分析推测出了相互作用的组蛋白修饰对（pairs），其中包括聚类共享和聚类特异的相互作用关系。为了进一步研究组蛋白修饰协同作用的功能效果，利用组蛋白H3尾巴上的两种代表性修饰（H3K4me3和H3K27me3）在干细胞分化中的相互作用的变化所带来的基因表达、染色质等变化进行分析。通过10个细胞系类型外加H1干细胞的组蛋白修饰数据，分别研究了基因组水平上的干细胞分化前后的细胞类型的特异和一致的组蛋白修饰类型及分化过程中的变化模式。本课题发现的模式均与已有的文献报道相一致，例如GO富集显示的K4K27所定位的基因与发育过程有关。另外还发现使用组合式的组蛋白修饰模式对细胞特异性基因的识别有一定的效果，并且通过基因表达等数据进行了很好的验证。本研究对揭示新的组蛋白修饰协同调控基因表达的模式，以及研究变化的组蛋白修饰模式与功能的关系具有重要的意义。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第1章 引言
• 1.1 表观遗传学修饰
• 1.1.1 表观遗传学的由来
• 1.1.2 组蛋白修饰
• 1.1.3 DNA 甲基化
• 1.2 下一代测序为表观基因组分析带来机遇和挑战
• 1.2.1 下一代测序技术用于组蛋白修饰的测定及数据分析
• 1.2.2 下一代测序技术用于 DNA 甲基化的测定及数据分析
• 1.2.3 下一代测序技术用于染色质结构的测定及数据分析
• 1.3 表观遗传修饰的相互关系、功能分析及国内外进展
• 1.3.1 表观遗传修饰的相互作用模式的生物学机制
• 1.3.2 表观遗传修饰的相互关系及功能分析的研究进展
• 第2章 材料与方法
• 2.1 染色质修饰数据和基因组数据
• 2.1.1 DNA 甲基化数据
• 2.1.2 组蛋白修饰数据和其它蛋白质定位数据
• 2.1.3 基因组特征数据
• 2.2 高通量的独立验证数据
• 2.2.1 验证广义线性模型的独立数据
• 2.2.2 表达数据和 DNaseI 超敏位点数据
• 2.3 ChIP-seq 数据处理
• 2.3.1 下一代测序得到的表观基因组数据的预处理
• 2.3.2 染色质修饰富集的基因组区域探测
• 2.4 使用基于生物学机制方法量化组蛋白修饰间相互作用
• 2.4.1 基于生物学机制提出的定量化加权度量——临近性测度
• 2.4.2 构建临近性测度（CM）谱
• 2.4.3 重构建对甲基化有贡献的染色质临近性测度（SCM）谱
• 2.5 SCM 谱的聚类分析
• 2.6 功能富集分析
• 2.7 推断染色质调控关系贝叶斯网络算法
• 2.8 分化前后的组蛋白修饰模式变化的识别
• 第3章 结果
• 3.1 筛选对 DNA 甲基化有影响的染色质修饰
• 3.1.1 临近性测度（CM）
• 3.1.2 筛选后的临近性测度（SCM）谱
• 3.2 SCM 谱的模式发现及功能评估
• 3.2.1 对 SCM 谱的聚类分析发现新的模式
• 3.2.2 对得到的模式进行功能评估
• 3.3 基于贝叶斯网络识别染色质修饰协同作用
• 3.3.1 贝叶斯网络识别基于 SCM 谱的全局的染色质修饰协同作用
• 3.3.2 贝叶斯网络识别基于 SCM 谱的一致模式的染色质修饰协同作用及与全局网络的比较
• 3.4 组蛋白修饰 H3K4me3 和 H3K27me3 的组合模式在分化中的变化模式及功能分析
• 3.4.1 H3K4me3 和 H3K27me3 组合模式筛选一致性启动子
• 3.4.2 H3K4me3 和 H3K27me3 组合模式在分化中的转移模式
• 3.4.3 H3K4me3 和 H3K27me3 组合模式在分化中的转移模式的功能分析
• 3.4.4 基于 H3K4me3 和 H3K27me3 组合模式识别细胞特异基因及验证
• 第4章 讨论
• 4.1 组蛋白修饰之间的相互作用
• 4.1.1 组蛋白修饰的相互作用与功能有关
• 4.1.2 与 DNA 甲基化有关的染色质修饰
• 4.1.3 组蛋白修饰的相互作用的进一步验证
• 4.1.4 组蛋白修饰的相互作用在分化前后的变化与功能相关
• 4.2 组蛋白修饰作为基因调控的指示器及潜在的基因分类标准
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表论文
• 攻读硕士学位期间参加课题工作
• 个人简历