头孢菌素类抗生素中间体AE-活性酯的合成与密度泛函理论研究

论文摘要

本文研究了头孢菌素类抗生素医药中间体AE-活性酯的合成工艺,通过实验确定了最优反应条件,提高了产品质量和收率;通过量子化学计算对AE-活性酯进行密度泛函理论研究,确定其平衡几何构型,分析电荷分布、前沿轨道成分、振动频率等,为头孢菌素类抗生素的定量构效关系等相关理论研究提供有价值的参考。1、本文针对AE-活性酯合成工艺的两种方法——亚磷酸三乙酯合成法和三苯基磷回收法,通过正交设计优化确定了最佳反应条件,结果如下:1)亚磷酸三乙酯合成法:以亚磷酸三乙酯、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚为原料,用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂为反应的溶媒体系,用吡啶和三乙胺为催化剂合成AE活性酯。实验表明:温度和催化剂是影响反应收率和产品质量的的主要因素,还有原料的配比、加料顺序、混合溶剂的体积比、反应时间等也是重要影响因素。通过正交优化确定的最佳反应条件为:反应温度510℃,二氯甲烷与乙腈的体积比为1:2,反应时间2 h,氨噻肟酸与二苯并噻唑硫醚的摩尔比为1:1.4。产品收率可达90.8%,纯度≥98.5%（LC）。2)三苯基磷回收法:以三苯基磷、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚为原料制备AE-活性酯,是经典的传统合成方法,采用文献报道合成条件,收率可达88%。本法由于三苯基磷价格昂贵,故成本较高,但是如果能够将原料回收将大大降低成本。本文主要工作是在制备产品后的残液中加入双三氯甲基碳酸酯（三光气）,以三乙胺为引发剂,经两步反应回收三苯基磷和二苯并噻唑硫醚,达到原料回收重复利用的目的。通过实验,确定的最佳回收反应条件为:反应温度30℃,反应时间4 h,三光气加入量8.9 g（与理论用量摩尔比为1.5 : 1）,三乙胺用量2 mL（与三光气用量成正比）。二苯并噻唑硫醚收率可达64.2%,三苯基磷收率可达63.1%。纯度均大于98%（LC）,可以作为合成AE-活性酯的原料,达到循环利用、降低成本的目的。通过平行实验验证了所确定实验条件的可靠性,并对所合成产品进行了纯度测试液相色谱分析（HPLC）、红外吸收光谱分析（IR）、质谱分析（MS）和核磁共振氢谱分析（1H-NMR）。探讨了反应机理:氨噻肟酸在三乙胺作用下脱去羧酸的氢得羧酸根氧负离子,此氧负离子进攻亚磷酸三乙酯的磷原子空轨道,成氧磷单键,二苯并噻唑硫醚中的硫原子的孤对电子进攻羰基碳正离子成过渡态,氧负离子重新成羰基,由于比较容易形成磷氧双键,使碳氧键断裂,最终脱去磷酸三乙酯得目标产物AE-活性酯。2、借助Gaussian 03计算软件,采用密度泛函理论（DFT）B3LYP方法,选取6-31g、6-31g（d, p）两种不同基组,对所合成头孢菌素中间体AE-活性酯进行了量子化学计算和密度泛函理论研究。通过40步全优化计算确定了化合物的稳定平衡几何构型,并在优化构型基础上进行了频率计算,对比两种不同基组,结合相关实验数据分析了NBO电荷分布和转移、前沿分子轨道成分、自然键轨道、红外光谱等,联系药物合成反应和药效作用机理探讨了分子结构与活性的关系。AE-活性酯由氨噻肟酸（AT）和二苯并噻唑硫醚（DM）经硫酯化反应缩合而成,所得稳定几何构型为AT分子片平面与M（2-苯并噻唑硫醇）分子片平面的垂直交接,交接处是通过AT羧基上的C与M硫醇基上的S缩合成酯基相连。零点能校正分子总能量为-5.619×104 eV,有较好的稳定性。前沿分子轨道分析显示分子的主要活性部位集中在AT分子片,尤其是与噻唑环相连的氨基活性较高,与其他生物分子作用时易发生反应。对照比较产品的实验测试红外光谱谱图与计算模拟红外光谱谱图,特征吸收峰数据一致,相似性较好,说明通过计算模拟研究化合物分子的振动频率分析具有很好的可靠性。在合成头孢类抗生素药物时,活性酯分子酯键断裂脱掉M分子片,与7-ACA中β-内酰胺上的氨基发生作用,羰基C原子作为电子受体接受—NH2提供的电子。理论计算可以很好的解释反应机理。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗生素
• 1.1.1 抗生素的分类应用、发展简史及展望
• 1.1.2 抗生素与海洋
• 1.2 头孢菌素
• 1.2.1 头孢菌素的发展应用
• 1.2.2 头孢菌素的构效关系
• 1.3 AE-活性酯
• 1.3.1 氨噻肟酸与AE-活性酯
• 1.3.2 AE-活性酯的合成研究现状
• 1.4 抗生素类药物的定量构效关系理论研究
• 1.4.1 定量构效关系研究概述
• 1.4.2 头孢菌素类抗生素药物的理论研究概述
• 1.5 本文研究内容
• 第二章 AE-活性酯的合成研究
• 2.1 亚磷酸三乙酯合成法
• 2.1.1 实验仪器与试剂
• 2.1.2 合成条件的选择
• 2.1.3 正交设计优化合成工艺
• 2.1.4 实验验证及产品表征分析
• 2.1.5 合成反应机理探讨
• 2.1.6 小结
• 2.2 三苯基磷回收法
• 2.2.1 实验仪器与试剂
• 2.2.2 反应机理
• 2.2.3 实验合成与回收工艺
• 2.2.4 正交设计优化回收工艺
• 2.2.5 实验验证
• 2.2.6 小结
• 2.3 本章小结
• 第三章 AE-活性酯的密度泛函理论研究
• 3.1 量子化学计算理论研究简介
• 3.1.1 量子化学计算方法简介
• 3.1.2 Gaussian 03简介
• 3.2 计算模型和方法
• 3.3 计算结果与讨论
• 3.3.1 平衡几何结构
• 3.3.2 电荷布居分析
• 3.3.3 分子总能量及前沿轨道能量分析
• 3.3.4 分子结构与活性的关系
• 3.3.5 自然键轨道分析
• 3.3.6 光谱分析
• 3.4 本章小结
• 第四章 结论与展望
• 4.1 本文结论
• 4.2 本文创新之处
• 4.3 问题及展望
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历
• 在学期间发表的学术论文