磷酸钙药物控释系统影响因素研究

论文摘要

由于磷酸钙骨水泥具有优良的生物学性能、可在室温下塑形、自固化、固化时基本不放热等优点,已作为骨修复材料被成功地应用于临床。尤其是磷酸钙骨水泥的制备不需要经过高温过程,不会影响药物的药性,因此磷酸钙骨水泥适合作为药物载体材料。目前已有大量关于磷酸钙骨水泥作为整体来研究其载药和释放情况,包括磷酸钙骨水泥的粉液比,凝固时间,载药量,力学强度和晶体颗粒大小等因素的影响研究。磷酸钙骨水泥一般由一种或一种以上磷酸钙盐混合成粉相,与磷酸缓冲液、血清等液相混合而成,迄今已报道的磷酸钙骨水泥的配方多达200多种,而对于每种单个磷酸钙盐的载药和释放药物研究尚未见报道。本课题组前期已开展了载中药磷酸钙粉末和磷酸钙骨水泥的制备和表征,比较不同载药方式对磷酸钙载中药的影响,体外细胞培养评价载中药的磷酸钙的生物活性等。但是,关于每种磷酸钙盐的药物释放规律,药物剂量对每种磷酸钙盐载药的影响以及不同的材料学性能对各种磷酸钙盐的载药影响尚未进行。因此本实验的主要目的是研究磷酸钙载药系统影响药物释放的因素,主要内容包括:研究不同钙/磷比的磷酸钙钙盐载药和对药物控释的影响:不同的药物剂量对不同钙/磷比的磷酸钙钙盐药物控释的影响;研究磷酸钙的不同材料学特征如:比表面积和粒度等对药物控释的影响。本实验选用中药丹参注射液,通过湿法共沉淀反应合成含丹参（SMB）的羟基磷酸钙（HA/SMB）、缺钙的羟基磷灰石（CDHA/SMB）和磷酸氢钙（DCP/SMB）,通过控制加入的丹参药量,制备含不同剂量的载中药（丹参）磷酸钙。实验中未载中药的各种磷酸钙盐作为空白组,分别采用X射线衍射（XRD）和红外吸收光谱（FT-IR）,激光粒度仪和比表面积仪等分析各种载药或未载药磷酸钙。体外释放实验在37℃的模拟体液（SBF）中进行,各组磷酸钙浸泡在SBF中,在选定的时间点测量SBF中的pH值、SMB的紫外吸光度值、以及钙离子浓度的变化情况,浸泡前后的磷酸钙进行热分析。实验结果表明:1、通过在湿法合成磷酸钙的过程中加入中药丹参,可制各各种载中药丹参的磷酸钙,丹参的加入对HA和CDHA的晶相无影响,但导致其某些晶面的取向生长,而对DCP基本无影响。这主要是由于DCP成核和生长速率较快,易形成较大尺寸的颗粒。三种磷酸钙盐的比表面积随着钙磷比的增加而增加,粒度随着钙磷比的增加而减小。比表面积和粒度对丹参的载药-体外释放有着很大影响,比表面积的增加提高了磷酸钙材料的吸附能力。因此,三种磷酸钙盐的载药量:HA＞CDHA＞DCP。2、不同剂量的丹参对三种磷酸钙盐的载药-体外释放研究表明,随着丹参剂量的增加,磷酸钙/丹参中丹参的含量随之增加。每种磷酸钙盐的丹参释放量也随之增加,药物释放规律为释放初期（12小时内）,药物浓度变化紊乱,随时间的增加,药物释放量增加并逐渐趋于稳定,药物释放量的大小:CaP/50＞CaP/40＞CaP/30。钙离子的浓度也随着丹参的释放而增加,CaP/50＞CaP/40＞CaP/30,pH值的变化主要受释放的丹参影响,随着丹参的释放量增加pH值降低的越多,浸泡不同剂量的磷酸钙/丹参的SBF的pH值大小为CaP/50＜CaP/40＜CaP/30,均在7.2～7.4范围内变化,符合人体生理条件。丹参剂量的变化对HA的载药量和释放影响最大,对CDHA的影响次之,对DCP的影响最小。3、不同钙磷比磷酸钙盐的载药-体外释放研究表明,随着钙磷比的增加,磷酸钙/丹参中丹参的含量随之增加,体外释放的丹参药量也随着钙磷比的增加而增加,即HA/SMB＞CDHA/SMB＞DCP/SMB;药物释放规律为释放初期（12小时内）,药物浓度变化紊乱,随时间的增加,药物释放量增加并逐渐趋于稳定。pH值的变化主要受释放的丹参影响,浸泡磷酸钙盐的SBF的pH值大小为CDHA/SMB＜HA/SMB＜DCP/SMB,均在7.2～7.4范围内变化,符合人体生理条件,钙离子浓度主要受磷酸钙的溶解度和丹参扩散影响,在此pH值范围三种磷酸钙盐的溶解度大小DCP＞HA＞CDHA,但是丹参的扩散促进了磷酸钙盐的溶解。所以测得的钙离子浓度CDHA/SMB＜HA/SMB＜DCP/SMB。4、通过对比加载对乙酰氨基酚（PC）和丹参两种不同剂型的药物到CDHA和DCP中,PC和丹参的加入对CDHA的晶相无影响,但导致其某些晶面的取向生长,PC较丹参的影响更大,两种药物对DCP都基本无影响。随着PC剂量的增加,磷酸钙/PC中PC的含量随之增加。综上所述,药物的载入对磷酸钙的晶相无影响;随着药物剂量的增加,磷酸钙的载药量和释放量随之增加;随着钙磷比的增加,磷酸钙的载药量和释放量随之增加;不同药物的加入对磷酸钙的晶相影响不同,PC较丹参影响更大。三种磷酸钙中,HA为最好的药物载体,DCP的吸附性能最低。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 骨组织修复材料
• 1.2 磷酸钙材料
• 1.3 CPC骨水泥的发展和应用
• 1.3.1 CPC的优点
• 1.3.2 载药磷酸钙骨水泥
• 1.4 中药在生物材料中的应用发展
• 1.5 本课题组的前期研究
• 1.6 本文的研究目的和内容
• 1.7 技术路线图
• 第二章 载药磷酸钙的制备、表征
• 2.1 引言
• 2.2 材料和方法
• 2.2.1 磷酸钙和中药丹参（SMB）复合物的制备
• 2.2.2 磷酸钙/丹参的表征
• 2.3 结果
• 2.3.1 XRD结果
• 2.3.2 FT-IR结果
• 2.3.3 粒度检测结果
• 2.3.4 比表面积检测结果
• 2.4 讨论
• 2.5 小结
• 第三章 丹参剂量对磷酸钙药物控释影响
• 3.1 引言
• 3.2 材料方法
• 3.2.1 实验过程
• 3.2.2 释放前后热分析
• 3.2.3 SMB释放检测
• 2+浓度检测'>3.2.4 Ca²⁺浓度检测
• 3.2.5 pH值检测
• 3.3 结果讨论
• 3.3.1 热分析结果
• 3.3.2 SMB释放结果
• 2+浓度结果'>3.3.3 Ca²⁺浓度结果
• 3.3.4 pH值结果
• 3.4 小结
• 第四章 钙磷比对磷酸钙载中药丹参药物控释影响
• 4.1 引言
• 4.2 材料方法
• 4.3 结果讨论
• 4.3.1 热分析结果
• 4.3.2 SMB释放结果
• 4.3.3 pH值结果
• 2+释放结果'>4.3.4 Ca²⁺释放结果
• 4.4 小结
• 第五章 磷酸钙载不同药物药体外释放
• 5.1 引言
• 5.2 材料方法
• 5.3 结果讨论
• 5.3.1 XRD结果
• 5.3.2 FT-IR结果
• 5.3.3 热分析结果
• 5.4 小结
• 结论
• 研究展望
• 致谢
• 参考文献
• 发表文章