新型肾素抑制剂的设计与合成

论文摘要

肾素-血管紧张素系统作为一个调节心血管与肾功能的主要系统,在盐水稳态平衡控制和血压方面具有非常重要的作用。肾素抑制剂是治疗高血压和与之相关的心血管方面的疾病的一个有效的途径。通过对已有专利和文献的研究,计算机模拟先导化合物为基础,运用药物化学的结构设计原理,我们独立设计和合成了许多具有不同分子结构的化合物,例如联苯类化合物和甲基喹啉类化合物。这些化合物大部分都是没有文献报到的新化合物。在合成过程中,在一些步骤中采用了一些新的合成方法。虽然收率较低,但是还是能得到少量的这些复杂化合物。所有合成的化合物都进行了体外生物活性测试。结果表明,联苯类的活性（IC50）在10-6M-10-8M之间,与苯环的位置和取代基有关。另一类化合物在10-7M-10-9M之间这类化合物中大部分都有较好的活性,活性最好的达到了9nM,部分化合物已经进行了体内生物活性的测试,这些结果将为进一步的研究和找到更优化合物提供有用的信息。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 文献综述
• 1.1 肾素的来源、功能和种属特异性
• 1.1.1 肾素的来源
• 1.1.2 肾素的结构与功能
• 1.1.3 肾素的种属特异性
• 1.2 以肾素为靶点的药物作用方式及其开发意义
• 1.2.1 肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System）
• 1.2.2 作用于RAS系统的靶向药物
• 1.2.3 以肾素为靶点的药物的优点
• 1.3 肾素抑制剂的药理学及其治疗作用
• 1.3.1 肾素抑制剂的药理作用
• 1.3.2 肾素抑制剂体内作用
• 1.4 肾素抑制剂发展历程、开发现状及展望
• 1.4.1 肾素抑制剂的发展历程
• 1.4.2 肾素抑制剂的开发现状
• 第2章 课题背景与工作目标
• 2.1 先导化合物的起源与结构
• 2.2 工作主要目标
• 第3章 实验结果与讨论
• 3.1 化合物分析测试条件
• 3.1.1 化合物分析测试条件和使用试剂的处理、来源
• 3.1.2 生物活性测试
• 3.2 化合物合成路线设计
• 3.3 目标化合物构效关系分析
• 3.3.1 联苯类化合物
• 3.3.2 喹啉环化合物
• 3.3.3 构效关系总结
• 3.4 化合物合成方法及表征数据
• 第4章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录
• 卷内备考表