论文摘要
目的：建立裸鼠子宫内膜异位症（内异症，EMs）模型并予雌、孕激素干扰，采用免疫组化方法检测基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）及血管内皮生长因子（VEGF）蛋白在裸鼠模型中异位内膜与正常子宫内膜中的表达水平，探讨MMP-2、TIMP-2、VEGF与子宫内膜异位症发生、发展的关系及雌、孕激素对其表达的影响。方法：将育龄妇女正常分泌晚期子宫内膜注入裸鼠盆腹腔，建立EMs裸鼠模型，并随机分为四组，分别予雌激素（E）、孕激素（P）、雌激素+孕激素（E+P）及对照（C）组生理盐水肌肉注射。术后18天处死裸鼠，留取异位组织，对比各组异位内膜种植成功率及形态学差异，并采用免疫组化方法（PV6001／6002法）检测各组异位内膜MMP-2、TIMP-2、VEGF蛋白表达水平，与种植前子宫内膜（N组）比较，行统计学分析。结果：1．各组均见种植物成活，总种植成功率为86.4％，各组种植成功率差别无统计学意义；孕激素干扰组种植物较其余组增多、增大；种植主要发生在裸鼠盆腹腔的腹壁、肠系膜、肠管和肝脏表面，其表面见小血管爬行，盆腹腔内形成粘连带。2．种植物镜下可见典型的腺体和间质成分，大量炎细胞浸润间质，病灶周围有结缔组织长入；种植物随雌孕激素的应用分别呈增殖期、分泌期表现，无激素干扰组具有增殖期特点，但增殖活性似乎低于雌激素应用组。3．各组异位内膜同种植前正常子宫内膜MMP-2蛋白表达水平（0.155±0.020）比较，均明显增强（P均＜0.01）；在各组异位内膜中，P组与C组间MMP-2蛋白表达无差别（P＞0.05），E组、E+P组MMP-2蛋白表达均明显高于C组（P均＜0.01），而E+P组、E组间无明显差别（P＞0.05）。4．各组异位内膜TIMP-2蛋白表达水平同种植前正常子宫内膜（0.279±0.014）比较，均明显减弱（P均＜0.01）；而TIMP-2蛋白在各组异位内膜中，C组的表达高于激素干扰各组（与E组、E+P组P＜0.05：与P组P＜0.01），而E组、P组、E+P组三组之间两两比较差别无统计学意义（P均＞0.05）。5．各组异位内膜MMP-2／TIMP-2比值同种植前正常子宫内膜（0.536±0.095）比较，均明显增高（P均＜0.01）；在各组异位内膜中，C组MMP-2／TIMP-2比值明显低于E组、P组、E+P组（P均＜0.01），而E组、P组、E+P组间两两比较差别无统计学意义（P均＞0.05）。6．各组异位内膜VEGF蛋白表达水平同种植前正常子宫内膜（0.144±0.024）比较，均明显增高（P均＜0.01）；在各异位内膜组中，C组VEGF蛋白表达低于E组、P组及E+P组（P均＜0.01）；P组VEGF表达低于E组、E+P组（P＜0.01，P＜0.05），E+P组与E组VEGF蛋白表达无差别（P＞0.05）。结论：1．裸鼠子宫内膜异位症模型中子宫内膜组织异位种植物形态与人类子宫内膜异位腹膜型活动性病变极为相似，基本保留人类特性，且方法简单、成功率高，适用于早期EMs的发病机理及药物作用等方面研究。2．异位内膜对雌、孕激素的作用有反应，但不完全同于正常子宫内膜，子宫内膜发生异位种植后具有自主活性。3．异位内膜MMP-2蛋白、VEGF蛋白的表达及MMP-2／TIMP-2比值均明显高于正常子宫内膜，而TIMP-2蛋白的表达降低，表明异位内膜具有更强的侵袭、血管新生能力，MMP-2、TIMP-2及VEGF在子宫内膜异位症的发生、发展中起重要作用。正常内膜在腹腔异位种植后，其MMP-2、TIMP-2、VEGF蛋白表达发生变化，提示腹腔内微环境可能会影响逆流子宫内膜的生物学特性。4．雌激素能促进异位内膜MMP-2、VEGF蛋白表达，抑制TIMP-2蛋白的表达，使MMP-2／TIMP-2升高，从而使异位内膜的侵袭、生长能力进一步增强，促进内异症的发生、发展。5．异位内膜存在“孕激素抵抗”现象。孕激素不能抑制异位内膜在裸鼠体内种植成活。孕激素不能直接抑制异位内膜MMP-2蛋白的表达及雌激素对MMP-2蛋白表达的上调作用，并降低TIMP-2表达、使MMP-2／TIMP-2比值升高，促进VEGF蛋白的表达，最终也导致异位内膜侵袭力和血管新生力增强。
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