单体胰岛素B27 Lys DTrI与多巴胺转运蛋白抑制肽F（Phenyl）YTPT（Benzyl）G的设计、制备

论文题目: 单体胰岛素B27 Lys DTrI与多巴胺转运蛋白抑制肽F（Phenyl）YTPT（Benzyl）G的设计、制备

论文类型: 博士论文

论文专业: 生物化学与分子生物学

作者: 丁金国

导师: 崔大敷

关键词: 胰蛋白酶水解,甲醇酵母,多巴胺转运蛋白,抑制剂,芳香化修饰,可卡因成瘾

文献来源: 中国科学院研究生院（上海生命科学研究院）

发表年度: 2005

论文摘要: 设计B27　Lys　DTrI,即B27　Lys　去B 链C 端三肽胰岛素,目的是为了从其单链前体生成产物时,用酶解来代替效率较低的酶促转肽。半合成的B27　Lys　DTrI 在分子筛层析上表现很强的单体性质,用小鼠惊厥法测定其在体活性为胰岛素的80%。甲醇酵母表达的单链B27　Lys　DTrI 前体用胰蛋白酶水解转化为B27　Lys　DTrI。B27　Lys　DTrI 前体的表达量为200　mg/l,从粗的单链前体到纯的B27　Lys　DTrI 的总体回收率为70%。重组B27　Lys　DTrI 与酶促半合成B27　Lys　DTrI具有相同的单体性质和体内活性。　多巴胺转运蛋白在一些病理生理活动中起重要作用,如情绪紊乱和药物成瘾,包括抑郁症和可卡因依赖。有研究表明,多巴胺转运蛋白的抑制剂与激动剂都有很强的治疗潜能,但这些调节剂的从头设计规则还不清楚。本章我们报告了F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 的发现过程和体外、体内作用的鉴定。F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 为芳香化修饰的β-转折肽,选择性高效抑制多巴胺转运蛋白,由胰岛素B(24-30)肽为骨架修饰得到。我们的结果证明芳香化修饰可以将多肽限制于β-转折构象,而多巴胺转运蛋白偏好这种整体构象。F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 有很强的疏水性质,能够透过血脑屏障而拮抗可卡因诱导小鼠觅药行为。该研究还提供了以多巴胺转运蛋白为靶标的可卡因成瘾拮抗剂的一般设计规则。

论文目录:

摘要 单体胰岛素B27 Lys DTrI与多巴胺转运蛋白抑制肽F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 的设计、制备

Abstract Design,preparation of monomeric insulin 827 Lys DTrI & dopamine transporter antagonist F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G

第一章 单体胰岛素B27 Lys DTrI 的设计与制备

第一节 引言

第二节 B27 Lys DTrI 的半合成、生物活力与自聚合性质

第三节 重组B27 Lys DTrI 的制备与鉴定

第四节 讨论

第二章 多巴胺转运蛋白抑制肽F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 的设计与制备

第一节 引言

第二节 FFYTPKT 中Phe 侧链苯环苄基化修饰

第三节 从FFYTPKT 到F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G

第四节 F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 的活性构象与药效基团

第五节 F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 的动力学性质与作用位点

第六节 皮下注射的F(Phenyl)YTPT(Benzyl)G 对小鼠的作用及其在体内分布

第七节 讨论

参考文献

缩略词表

文章专利

致谢

发布时间: 2005-09-09

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