新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成、活性评价

论文摘要

组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是肿瘤治疗的重要靶点,HDAC抑制剂通过抑制HDACs的活性,进而影响组蛋白的乙酰化水平,改变染色质的结构和功能,调控基因的表达。HDAC印制剂在体内体外可通过多种途径发挥抗肿瘤效应,包括诱导肿瘤细胞生长阻滞、分化和凋亡,阻止肿瘤的侵袭和转移,抑制肿瘤血管和淋巴管的生成等。异羟肟酸类化合物是一类典型的HDAC抑制剂。因此,设计邻硝基苯丙酸作为苯基异羟肟酸的载体,降低其细胞毒作用；但肿瘤细胞中水解酶与还原酶比正常细胞高,而pH值低,使硝基在肿瘤细胞中优先还原,而载体部分在高活性氨基水解酶,低pH值和硝基还原所得氨基的邻助效应下环合,迅速水解释放苯基异羟肟酸,并在肿瘤细胞中产生细胞毒作用,提高了苯基异羟肟酸对肿瘤细胞的选择性。以硝基苯衍生物为原料,在雷尼镍存在下经水合肼还原得苯基羟胺衍生物,再与苯甲酰氯缩合得N-取代的苯基羟胺衍生物,最后经邻硝基苯丙酸酯化得目标化合物,并用1HNMR、13CNMR、IR和HRMS确证其结构。运用MTT法研究新合成的异羟肟酸衍生物以及邻硝基苯乙酸为载体的苯基异羟肟酸衍生物对细胞增殖的抑制活性,结果表明,化合物5b和8b对三种人源性肿瘤细胞株均具有良好的抑制作用,明显优于伏立诺他（SAHA）。它们对肿瘤细胞的抑制作用是通过诱导细胞凋亡和部分阻滞细胞周期来实现的。体内抗肿瘤活性研究也显示,化合物5a,5b,8b和9b的毒性低于SAHA的毒性；化合物5b和8b各剂量组的抑瘤率明显优于SAHA,说明其选择性、安全性比起SAHA均有所提高。因而本文设计合成的异羟肟酸衍生物有望发展成为新型的HDAC抑制剂。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 研究背景
• 1.1 引言
• 1.2 肿瘤的发病机制
• 1.2.1 肿瘤发生和发展的外部因素
• 1.2.2 肿瘤发生和发展的内部因素
• 1.3 肿瘤治疗药物及其作用靶点的研究现状
• 1.3.1 作用于细胞周期分子的抗癌药物
• 1.3.2 作用于细胞信号转导分子的抗癌药物
• 1.3.3 抗癌细胞转移和侵袭的药物
• 1.3.4 抗肿瘤血管生成的药物
• 1.3.5 端粒酶抑制剂
• 1.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其作用机制
• 1.4.1 组蛋白去乙酰化酶（HDACs）
• 1.4.2 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的关系
• 1.4.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制
• 1.4.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的常见分类
• 1.5 立题依据
• 第二章 目标化合物的结构设计和合成路线
• 2.1 目标化合物的结构设计
• 2.2 目标化合物的合成路线
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验仪器、试剂及规格
• 3.1.1 实验仪器
• 3.1.2 试剂及规格
• 3.2 实验步骤及结果
• 第四章 目标化合物的生物活性评价
• 4.1 体外细胞毒性试验
• 4.1.1 实验仪器与试剂
• 4.1.2 实验原理
• 4.1.3 实验步骤
• 4.1.4 实验结果与讨论
• 4.2 细胞周期实验
• 4.2.1 实验仪器与试剂
• 4.2.2 实验原理
• 4.2.3 实验步骤
• 4.2.4 实验结果与讨论
• 4.3 细胞凋亡实验
• 4.3.1 实验仪器与试剂
• 4.3.2 实验原理
• 4.3.3 实验步骤
• 4.3.4 实验结果与讨论
• 4.4 急性毒性试验
• 4.4.1 实验仪器试剂
• 4.4.2 实验对象
• 4.4.3 实验步骤
• 4.4.4 实验结果与讨论
• 4.5 动物体内抗肿瘤实验
• 4.5.1 实验仪器与试剂
• 4.5.2 实验对象
• 4.5.3 实验步骤
• 4.5.4 实验结果与讨论
• 第五章 结论
• 参考文献
• 附录
• 在学期间的研究成果
• 致谢