卡巴拉汀经皮给药系统的研究

论文摘要

卡巴拉汀是治疗阿尔茨海默型及与帕金森病相关的中、轻度痴呆的常用药物,其疗效确切,但可引起明显的胃肠道不良反应。该药口服剂量小,半衰期短,生物利用度仅36%,是经皮给药的合适候选药物。卡巴拉汀已有经皮贴片上市,但贴片制备工艺繁复、生产成本高,应用时易产生皮肤刺激性。为克服贴片的缺点,本文开发了卡巴拉汀经皮给药喷雾膜剂。本文还尝试超声介导的卡巴拉汀经皮给药。考察超声波对卡巴拉汀与重酒石酸卡巴拉汀经皮渗透的促进作用。药物的理化性质是影响经皮渗透速率的主要因素。根据药物的理化性质与分子结构参数预测药物的经皮渗透速率,将有助于经皮给药制剂的设计。虽然已有一些数学模型用于药物经皮渗透性的预测,但对一些药物的预测结果并不理想。本文采用文献中的47个化合物的分子量、供氢数、受氢数、分配系数、拓扑极性表面积、摩尔体积、熔点为输入变量,以化合物的经皮渗透速率为输出变量,利用Matlab建立了BP神经网络模型,与文献报道的7个经皮渗透性预测模型对比。研究结果表明,所建立的BP神经网络模型能很好预测药物经皮渗透速率,预测精度好于文献报道的数学模型。本文对卡巴拉汀的经皮渗透速率进行了预测。体外经皮渗透实验是经皮给药制剂开发的必需工作。皮肤的选择对实验结果的意义产生重大影响。本文研究了卡巴拉汀及其水溶性盐重酒石酸卡巴拉汀经不同动物皮肤的体外药物渗透特性。选择小鼠、大鼠、家兔、小型猪和乳猪作为实验动物,取去毛的腹部皮肤,经固定后,用透射电镜观察表皮结构。采用改良的Franz扩散池,以20%PEG400生理盐水溶液为接受液,测定卡巴拉汀与重酒石酸卡巴拉汀通过各种动物离体皮肤的渗透速率,用HPLC法测定接受液中的药物浓度,并计算稳态透皮速率和24小时累积渗透量。以小型猪的经皮渗透速率为1,卡巴拉汀在各种动物皮肤中的相对渗透速率为小型猪：乳猪：家兔：大鼠：小鼠=1：0.83：1.47：2.01：2.55。重酒石酸卡巴拉汀在各种动物皮肤中的相对渗透速率为小型猪：乳猪：大鼠：家兔：小鼠=1：0.13：1.30：1.71：8.31。卡巴拉汀在各种动物皮肤的渗透系数是重酒石酸卡巴拉汀的34倍～695倍。结果表明各种动物皮肤渗透性差异大,而且与药物的性质有关。该研究结果对经皮给药实验动物皮肤的选择具有指导意义。本文研究卡巴拉汀经皮给药定量喷雾膜剂。以聚合物溶解速度、溶液性状、喷雾性能和成膜性状为指标,筛选出适于制备定量喷雾膜剂的聚合物。聚合物丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物A、B、D可以满足制备定量喷雾膜剂的要求。进行体外透皮实验,考察聚合物、增塑剂、促渗剂对卡巴拉汀透皮速率的影响。丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物B制备的制剂中卡巴拉汀透皮速率最大；在制剂中添加增塑剂柠檬酸三乙酯、促渗剂肉豆蔻酸异丙酯、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮、月桂氮（?）酮、油酸均使卡巴拉汀的透皮速率降低。通过处方筛选,建立了最佳处方。为了考察卡巴拉汀定量喷雾膜剂的相对生物利用度,建立了卡巴拉汀血药浓度的HPLC测定方法。该法具有样品前处理简便,专属性强,回收率与精密度高等优点,适于分析血浆样品中的卡巴拉汀浓度。以大鼠为动物模型,口服2.4mg重酒石酸卡巴拉汀为对照,大鼠腹部剃毛后,给予含卡巴拉汀1.5mg的喷雾液100μL。定时测定血药浓度,计算AUC。卡巴拉汀定量喷雾膜剂透皮给药的相对生物利用度是567%。结果表明定量喷雾膜剂可作为卡巴拉汀经皮给药的新剂型。本文的研究为卡巴拉汀经皮喷雾膜剂的进一步开发奠定了基础。本文考察了低频超声对卡巴拉汀和重酒石酸卡巴拉汀经皮渗透的促进作用。制备了卡巴拉汀饱和水溶液和2%的重酒石酸卡巴拉汀水溶液,采用20kHz的超声在体外进行了经乳猪皮渗透实验。以20%PEG400生理盐水溶液为接受介质,于单室扩散池中测定药物的经皮渗透。在相同的超声条件下,超声对重酒石酸卡巴拉汀的促渗效果远高于卡巴拉汀。保持超声作用时间一定,超声强度从6W增加到33W,超声对重酒石酸卡巴拉汀的促渗倍数从9.15倍增加到84.79倍。在相同超声强度下,超声时间从3min增加到30min,超声对重酒石酸卡巴拉汀的促渗倍数从9.15倍增加到42.85倍。研究结果表明,超声波对水溶性药物有很强的经皮渗透促进作用。为考察超声波促渗作用的实际应用,制备了含重酒石酸卡巴拉汀的超声耦合剂。考察超声波对卡巴拉汀超声耦合剂的体外经皮渗透性能的影响。当超声功率为4W,每超声10s间隔30s,累积超声2.5mmin时,重酒石酸卡巴拉汀的透皮速率与24h累积渗透量提高到3倍。在大鼠中进行的生物利用度研究表明,与对照组相比,超声组的相对生物利用度为298%,该研究结果为超声介导促渗作用的应用提供了基础资料。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 目次
• 1 前言
• 2 化合物经皮渗透速率预测方法的研究
• 2.1 实验方法
• 2.1.1 BP神经网络的建立
• 2.1.2 模型优化和网络训练
• 2.1.3 预测化合物的渗透速率
• 2.1.4 BP神经网络模型与其它预测模型的比较
• 2.1.5 卡巴拉汀经皮渗透速率的预测
• 2.2 实验结果
• 2.2.1 最佳隐层神经元个数的选择
• 2.2.2 BP神经网络模型与其它预测模型的比较
• 2.2.3 卡巴拉汀经皮渗透速率的预测
• 2.3 讨论
• 2.4 本章小结
• 3 不同动物皮肤中卡巴拉汀及其盐的经皮渗透研究
• 3.1 试剂和仪器
• 3.1.1 试剂
• 3.1.2 仪器
• 3.1.3 实验动物
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 皮肤样品的透射电镜（TEM）观察
• 3.2.2 卡巴拉汀分析方法的建立
• 3.2.3 卡巴拉汀的制备
• 3.2.4 卡巴拉汀溶解度的测定
• 3.2.5 离体动物皮肤的制备
• 3.2.6 体外经皮渗透实验
• 3.2.7 数据处理
• 3.3 结果
• 3.3.1 透射电镜（TEM）观察
• 3.3.2 卡巴拉汀分析方法
• 3.3.3 卡巴拉汀溶解度的测定
• 3.3.4 经皮渗透速率
• 3.4 讨论
• 3.5 本章小结
• 4 卡巴拉汀定量喷雾膜剂
• 4.1 试剂和仪器
• 4.1.1 试剂
• 4.1.2 仪器
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 成膜性能考察
• 4.2.2 MDSF的制备
• 4.2.3 体外经皮渗透实验
• 4.3 结果
• 4.3.1 聚合物成膜性能
• 4.3.2 经皮渗透实验
• 4.4 讨论
• 4.5 本章小结
• 5 卡巴拉汀定量喷雾膜剂的生物利用度研究
• 5.1 试剂和仪器
• 5.1.1 试剂
• 5.1.2 仪器
• 5.1.3 实验动物
• 5.2 实验方法
• 5.2.1 色谱系统条件
• 5.2.2 标准液的配制
• 5.2.3 血浆样品处理方法
• 5.2.4 线性关系
• 5.2.5 回收率
• 5.2.6 精密度
• 5.2.7 相对生物利用度研究
• 5.3 结果
• 5.3.1 色谱条件
• 5.3.2 线性关系
• 5.3.3 回收率
• 5.3.4 精密度
• 5.3.5 相对生物利用度
• 5.4 讨论
• 5.5 本章小结
• 6 低频超声促进卡巴拉汀经皮渗透
• 6.1 试剂和仪器
• 6.1.1 试剂
• 6.1.2 仪器
• 6.1.3 实验动物
• 6.2 实验方法
• 6.2.1 卡巴拉汀分析方法的建立
• 6.2.2 卡巴拉汀的制备
• 6.2.3 离体动物皮肤的制备
• 6.2.4 体外经皮渗透实验
• 6.2.5 数据处理
• 6.3 结果
• 6.3.1 不同超声强度对重酒石酸卡巴拉汀的促渗作用
• 6.3.2 不同超声时间对重酒石酸卡巴拉汀的促渗作用
• 6.3.3 相同超声条件对卡巴拉汀及重酒石酸卡巴拉汀促渗作用的比较
• 6.4 讨论
• 6.5 本章小结
• 7 卡巴拉汀超声耦合剂的制备及其生物利用度研究
• 7.1 试剂和仪器
• 7.1.1 试剂
• 7.1.2 仪器
• 7.1.3 实验动物
• 7.2 实验方法
• 7.2.1 含药超声耦合剂的制备
• 7.2.2 体外经皮渗透实验
• 7.2.3 相对生物利用度研究
• 7.3 结果
• 7.3.1 经皮渗透实验
• 7.3.2 相对生物利用度
• 7.4 讨论
• 7.5 本章小结
• 全文总结
• 参考文献
• 综述
• 1 前言
• 2 超声促渗的发展历史
• 3 超声促渗的作用机制
• 3.1 空化效应
• 3.2 热效应
• 3.3 声流效应
• 4 影响超声促渗效果的因素
• 4.1 超声参数
• 4.2 药物性质
• 5 超声促渗与其它促渗方法的协同作用
• 5.1 超声促渗和化学促渗剂
• 5.2 超声促渗和离子导入法
• 5.3 超声促渗和电穿孔法
• 5.4 超声促渗与微针技术
• 6 超声促渗的安全性
• 综述参考文献
• 作者简历