复方延胡索片的制备工艺与质量标准研究

论文摘要

原发性痛经作为妇科最常见的疾病，除了给患者带来肉体上的痛苦，严重影响生活、学习和工作外，还成为一种精神负担，大大降低了生活质量。而目前西医治疗以止痛或激素药物为主，副作用较多；中医根据辩证情况，对证施治，显示出独特的疗效。著名妇科中医专家根据活血化瘀、破气行滞的治疗法则，在临床应用中制定了疗效确切的经验方，包括延胡索、蒲黄、三棱、莪术、乳香、没药等药材。通过对处方中各药味的化学成分和药理作用的分析，认为适合将其开发成中药复方制剂，给更广大的原发性痛经患者提供服用方便、疗效可靠、安全的药物。本论文的主要目的包括对处方中药材的有效成分进行提取和纯化工艺研究、制剂成型工艺研究以及成品的质量标准研究。本论文包括六部分内容，其研究方法、结果如下。1．延胡索、蒲黄的醇提工艺研究：方法：（1）首先建立了蒲黄、延胡索醇提工艺研究的评价指标，包括延胡索乙素总提取量和干膏得率；（2）建立了高效液相色谱法测定延胡索乙素总提取量的方法；（3）比较了不同提取次数的提取效率；用L9（34）正交设计考察了乙醇浓度、乙醇用量、提取时间对提取效率的影响；（4）对正交试验结果进行方差分析，优选了最佳提取工艺条件；（5）对最佳工艺条件进行了验证试验。结果：（1）确定了延胡索、蒲黄的醇提工艺条件：将延胡索粉碎成粗粉，与蒲黄合并，用70％乙醇提取两次，第一次8倍量，提取1.0 h、第二次6倍量，提取0.5 h。2．三棱、莪术、乳香、没药和徐长卿提取工艺研究：方法：（1）以挥发油提取量为评价指标，考察了三棱、莪术、乳香、没药总挥发油的提取工艺条件；（2）以丹皮酚提取率为评价指标，考察了徐长卿中丹皮酚的提取工艺条件；（3）以干膏得率与正丁醇浸出物量为评价指标，考察了上述五味药材水溶性成分的提取工艺条件。结果：（1）确定了三棱、莪术、乳香、没药总挥发油的提取工艺条件：三棱等四味药物，加8倍量水，浸泡1 h，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取时间为7 h；（2）确定了徐长卿中丹皮酚的提取工艺条件：加10倍量水，浸泡1 h，加热蒸馏并收集8倍量（V／W）馏出液，将所得馏出液于4℃静置24小时，过滤，收取丹皮酚结晶；（3）确定了三棱、莪术、乳香、没药及徐长卿水溶性成分的提取工艺条件：上述五味药材提取完挥发性成份后，分离药液和药渣，合并两部分药渣，加8倍量水提取1.5 h，最后合并所有药液。3．分离与纯化工艺研究方法：（1）建立了除去提取液中固体微粒的方法，以及醇沉法除去水提液中水溶性大分子杂质的方法；（2）以醇沉后上清液的正丁醇浸出物保留率为评价指标，用L9（34）正交设计考察了药液醇沉前相对密度、醇沉时药液含醇量、醇沉时间对醇沉效果的影响；（3）对正交试验结果进行方差分析，优选了最佳醇沉工艺条件；（4）采用化学成分的通性鉴别试验验证了醇沉除杂的合理性。结果：（1）确定了采用过滤法除去醇提液中的固体微粒，采用过滤和高速离心除去水提液中的固体微粒；（2）确定了水提液的醇沉工艺条件：将水提液浓缩至比重1.05（80℃测），加入95％乙醇使含醇量达60％，醇沉时间为24小时；（3）确定了醇沉除杂工艺是合理的。4．挥发性成份的β-环状糊精包合工艺研究方法：（1）建立了丹皮酚、挥发油包合率的测定方法；（2）以包合得率、包合率为评价指标，考察了搅拌速度对包合效果的影响；（3）以包合得率、包合率为率为评价指标，考察了搅拌速度对包合效果的影响；（3）以包合得率、包合率为评价指标，用L9（34）正交设计考察了投料比例、包合温度及搅拌时间对包合效果的影响；（4）对正交试验结果进行方差分析，优选了最佳包合工艺条件。结果：（1）确定了以挥发油测定法测定被包合挥发油量的方法、以紫外吸收系数法测定被包合丹皮酚量方法，并进一步确定了丹皮酚、挥发油包合率的计算方法；（2）确定了丹皮酚、挥发油的包合工艺条件：搅拌速度为1500 rpm，投料比例为1：10，包合温度为40℃，搅拌时间为3小时。5．制剂成型工艺研究方法：（1）考察了干浸膏粉与包合物混合物的吸湿百分率；（2）通过吸湿曲线的测定优选合适的稀释剂；（3）以软材性状、软材过筛情况、颗粒得率、粒度分布以及压片时的粘冲情况、片硬度、崩解度等为评价指标，优选稀释剂用量和润湿剂浓度；（4）考察不同用量润湿剂对制粒效果的影响；（5）考察不同用量崩解剂和润滑剂对压片效果的影响；（6）考察了干颗粒的临界相对湿度（CRH），为控制压片时环境条件提供依据；（7）建立了素片的包薄膜衣工艺条件；（8）确定了完整的片剂制剂处方与制备工艺。结果：（1）选用淀粉、糊精作为片剂的稀释剂；（2）选用95％的乙醇作为湿润剂为，其用量为20～24％；（3）选用羧甲基淀粉钠作为崩解剂，其用量为3％；（4）选用硬脂酸镁作为润滑剂，其用量为0.3％；（5）干颗粒的临界相对湿度约为74％，因此确定压片时应控制环境相对湿度在70％以下；（6）选用胃溶型GAIXY14B薄膜包衣粉（铁红色）作为包衣材料，用量为片芯重量的4％。6．成品质量标准研究方法：（1）采用薄层色谱法对制剂中的延胡索、龙血竭、蒲黄、乳香、没药、徐长卿等进行定性鉴别研究；（2）采用高效液相色谱法对制剂中君药延胡索中的延胡索乙素进行含量测定研究；（3）对制剂进行一般性检查。结果：（1）定性鉴别中，延胡索、龙血竭、乳香、没药、徐长卿在供试品色谱中与对照品相应位置上有相同颜色的斑点，而阴性对照无相同颜色的斑点，薄层色谱鉴别方法专属性强；（2）在定量分析研究中，延胡索乙素在1.05～6.30μg范围内线性关系良好，（r=0.9999），平均回收率为99.04％，RSD为1.43％，并确定延胡索乙素每片的含量不低于0.1 mg。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 课题背景
• 1.1 原发性痛经的中医与现代医学研究概况
• 1.1.1 原发性痛经概述
• 1.1.2 原发性痛经的中医研究概况
• 1.1.3 原发性痛经的现代医学研究概况
• 1.2 课题的提出
• 1.2.1 临床应用与药理研究基础
• 1.2.2 现代物质基础研究
• 1.2.3 课题设计思想
• 1.3 本文主要研究内容
• 1.4 研究的目的和意义
• 1.5 参考文献
• 第二章 制备工艺研究
• 2.1 剂型选择
• 2.2 药材的鉴定与前处理
• 2.3 提取工艺路线设计
• 2.3.1 设计依据
• 2.3.2 提取工艺路线确定
• 2.4 蒲黄、延胡索的提取工艺研究
• 2.4.1 评价指标的选择
• 2.4.2 提取次数对提取效率的影响考察
• 2.4.3 乙醇浓度、加醇量及提取时间的优选
• 2.5 三棱、莪术、乳香、没药和徐长卿提取工艺条件研究
• 2.5.1 三棱、莪术、乳香、没药挥发油的提取
• 2.5.2 徐长卿中丹皮酚的提取
• 2.5.3 三棱、莪术、乳香、没药及徐长卿水煎提取
• 2.6 分离与纯化工艺研究
• 2.6.1 分离与纯化工艺设计
• 2.6.2 提取液中固体微粒杂质的分离
• 2.6.3 醇沉除杂工艺条件的研究
• 2.6.4 醇沉除杂合理性验证
• 2.7 挥发性成分β-环状糊精包合工艺研究
• 2.7.1 包合的必要性
• 2.7.2 包合工艺设计
• 2.7.3 包合工艺条件的研究
• 2.8 浓缩干燥工艺研究
• 2.8.1 浓缩干燥工艺设计
• 2.8.2 浓缩条件对延胡索乙素含量影响的考察
• 2.8.3 不同干燥条件对延胡索乙素含量影响的考察
• 2.8.4 浓缩、干燥工艺条件的确定
• 2.9 制剂成型工艺研究
• 2.9.1 片剂处方设计
• 2.9.2 制剂成型工艺的研究
• 2.10 小结
• 2.11 参考文献
• 第三章 质量标准研究
• 3.1 处方中药物的主要化学成分和理化性质
• 3.2 成品质量标准研究
• 3.2.1 性状
• 3.2.2 鉴别
• 3.2.3 重金属及砷盐研究
• 3.2.4 含量测定
• 3.3 小结
• 3.4 参考文献
• 3.5 附图
• 结论
• 学术成果
• 致谢
• 附件