银屑病患者PAF-AH单核苷酸多态性的研究

论文摘要

血小板活化因子（PAF）是一种具有多种生物学作用的高生理学活性磷脂。PAF在许多生物学过程中,如前炎症细胞的信号传导和活化、改变血管通透性、刺激糖原代谢以及其它方面起着重要的作用。同时PAF作为一种生理介质与一些疾病的病理过程有关,尤其是过敏和炎症。它可影响呼吸、循环、消化及生殖系统。PAF在浓度仅有10-12M时就可起作用,其浓度受合成和降解水平调节,在许多疾病调节失衡可造成PAF的高积聚。 PAF在sn-2位置被乙酰基水解产生无活性的lyso-PAF及醋酸盐。PAF在生物体内以动态形式存在,细胞受刺激后生成PAF,随之很快被代谢清除。近年来的研究表明,PAF乙酰水解酶（PAF-AH）在控制PAF的释放及降解,维持体内PAF的生理平衡中起着重要的作用。PAF-AH可以水解PAF的sn-2位上的乙酰基而使PAF失活。PAF-AH根据存在形式分为两种类型即:血浆型（pPAH-AH）及细胞型（cPAF-AH）,其中后者有三种同工酶Ⅰa,Ⅰb及Ⅱ型。PAF-AHⅠb与人类LIS-1基因产物同源（99%）,LIS-1基因突变可导致MDL,即一种大脑皮层脑回缺失性疾病,已证实这与脑内cPAF-AH活性降低、PAF异常升高有关。 自1995年成功地克隆PAF-AH后,人们对其进行了深入的研究,PAF-AH基因位于人类第6条染色体,由12个外显子组成,分布在45Kb的核苷酸中,该序列编码了441个氨基酸。点突变研究表明,273丝氨酸、296天冬氨酸及351组氨酸是PAF-AH活性所必须的。Miwa等人第一次报道在5个日本家庭中血浆PAF-AH活性缺乏是由于常染色体隐性遗传造成的。大多数病例是由于血浆PAF-AH基因突变（Val279Phe,exon9,position 994;G—T）而导致功能缺失。Val279在不同物种的血浆PAF-AH中都有保留,这种氨基酸存在活性基团Ser-273和Asp-296中间,而该部位为酶活性的关键部位。在日本健康人群中该位点的突变率很高其杂合子和纯合子突变率分别为27%和4%。虽然这种突变以前仅在日本人群报道,现在在吉尔吉斯及土耳其人群中也有报道。考虑到几千年前日本和土耳其人都来自亚洲的事实,该突变可能最早起源与中亚,然后由于人群的迁徙而传至日本和土耳其。在日本人群中也发现另外一个功能缺失性突变Gln281Arg。在欧洲白人中PAF-AH编码基因中存在Arg92His,Ile198Thr,Ala379Val。虽然Ile198Thr、Ala379Val这两个变型其Vmax值是相同的,当与PAF-AH野生型Km值（7uM）相比,Ile198Thr、Ala379Val这两个变型Km值增加（分别为14uM和42uM）,因此这两个突变同样能延长血浆中PAF的活性,PAF-AH Ile198Thr位于Tyr-205附近,而Tyr-205位点对LDL的结合是很重要的。因为PAF-AH的LDL相关形式与PAF水解相关,Ile198Thr突变可能改变LDL的结合而影响PAF降

论文目录

• 英文缩写
• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一部分
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第三部分
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第四部分
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 研究总结
• 文献综述
• 致谢