不对称N,N’-双取代草酰胺双核铜（Ⅱ）配合物的合成及生物学活性研究

论文摘要

高效、低毒和选择性好的抗癌药物的设计、合成,已日益成为药学工作者的重要工作目标之一。金属配合物抗癌作用的发现,成功推动了抗癌金属配合物的研究,使其成为无机药物化学领域最富有研究前景的课题之一。基于许多抗癌药物是以DNA为靶点,本论文以金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点,以寻找高效、低毒的抗癌活性金属配合物为主要研究目标,设计、合成了四种新型不对称草酰胺配体,并以这四种草酰胺配体作为桥联配体合成了一系列桥联过渡金属多核配合物;采用元素分析、红外光谱、电子光谱等手段对这些化合物进行了表征,用单晶X-射线衍射法测定并解析了其中的六个化合物单晶结构,研究了影响它们结构的因素;采用光谱法、电化学法和粘度法,从分子水平上研究了这些化合物与DNA的相互作用;应用SRB法从细胞水平上测定了部分化合物对人肝癌细胞（SMMC-7721）和人肺腺癌细胞（A549）的体外细胞毒活性。本论文主要内容包括以下三个部分:一、设计合成并表征了四种不对称草酰胺配体:N-（2-羟基苯基）-N′-（3-氨基-3-甲基丙基）草酰胺（H3hmpo）;N-（2-羟基苯基）-N′-（2-氨乙基）草酰胺（H3ebho）;N-（2-羧基苯基）-N’-（3-二甲氨基丙基）草酰胺（H3dmpoda）;N-（2-羟基苯基）-N′-（3-二甲氨丙基）草酰胺（H2dmapox）。我们以这四个草酰胺配体作为桥联配体,通过调控端基配体、抗衡阴离子、溶剂、pH值等手段合成了六个草酰胺桥联双核铜配合物:[Cu2（hmpo）（phen）]（ClO4）·H2O （1）、[Cu2（hmpo）（bpy）]（ClO4）·H2O （2）、[Cu2（ebho）（phen）2]（ClO4）·H2O （3）、[Cu2（dmapox）（Me2bpy）]（Pic） （4）、[Cu2（dmpoda）- （bpy）]（pic）·H2O （5）和[Cu2（dmapox）（Me2bpy）]（ClO4） （6）,利用元素分析、红外光谱、电子光谱和单晶X-射线衍射等方法对上述所得化合物进行了结构表征。二、采用光谱法（紫外光谱和荧光光谱）、电化学方法和粘度法研究了双核铜配合物（1）6与鲱鱼鱼精DNA（HS-DNA）的相互作用,初步探讨了端基配体种类及草酰胺顺反式结构对DNA相互作用的影响。发现配合物（1）6与DNA的主要结合模式为嵌插结合,采用反式桥联两个铜离子的配合物（3）与DNA的作用强度最强。三、用SRB法对配合物（1）6进行了体外细胞毒活性测试,发现配合物（1）6均可明显抑制肿瘤细胞株SMMC-7721和A549生长,48 h药物半数抑制浓度(IC50)均在50μg/mL以下。配合物（3）与DNA相互作用的能力最强其抗肿瘤活性也是最好的,其他配合物的抗肿瘤活性与配合物和DNA相互作用的实验结果也大致相同。上述工作不但为无机药物化学的研究增添了新的化合物,而且又为高效、低毒低副作用的无机抗癌药物的研究目标提供了重要的参考信息。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1 草酰胺及草酰胺桥联配合物的研究进展
• 1.1 对称非取代草酰胺配位化合物
• 1.1.1 顺式非取代草酰胺构型
• 1.1.1.1 简单的草酰胺顺式构型
• 1.1.1.2 具有反式取代构型的草酰胺
• 1.2 不对称构型草酰胺桥联配位化合物
• 1.3 具有桥联多核结构的配合物合成方法
• 1.3.1 单核配位化合直接聚合法
• 1.3.2 多原子桥基合成多核配合物
• 1.3.3 选用多齿配体合成多金属核配合物
• 1.3.4 自组装（self-assembly）模式
• 1.3.5 络合双金属盐法（complex bimetallic salts）
• 1.3.6 用配合物作配体合成多核配合物
• 2 配合物与DNA 相互作用的研究
• 2.1 配合物与DNA 结合的三种主要方式
• 2.2 配合物与DNA 相互作用的研究方法
• 2.2.1 光谱学方法
• 2.2.1.1 荧光光谱法
• 2.2.1.2 紫外光谱法
• 2.2.1.3 拉曼光谱
• 2.2.1.4 线二色谱（LD）和电二色谱（ED）
• 2.2.1.5 圆二色谱（CD）
• 2.2.3 NMR 方法
• 2.2.4 流体力学方法
• 2.2.4.1 粘度测定
• 2.2.4.2 凝胶电泳法
• 2.2.2 电化学方法
• 2.2.5 其他分析技术
• 3 本文选题主要依据及思路
• 参考文献
• 第二章 N-（2-羟基苯基）-N′-（氨烷基）草酰胺桥联双核铜（Ⅱ）配合物的合成与结构
• 1 试剂、仪器与测试方法
• 1.1 试剂
• 1.2 仪器与测试方法
• 2 N-（2-羟基苯基）-N′-（氨烷基）草酰胺桥联配体的合成
• 2.1 2-氯草酸单乙酯的制备
• 3hmpo）的制备'>2.2 N-（2-羟基苯基）-N′-（3-氨基-3-甲基丙基）草酰胺（H₃hmpo）的制备
• 2.2.1 合成2-氯草酸单乙酯
• 2.2.2 中间体N-（2-羟基苯胺基）草酰乙酯的制备
• 3hmpo 的合成'>2.2.4 配体H₃hmpo 的合成
• 3ebho）的制备'>2.3 N-（2-羟基苯基）-N′-（2-氨乙基）草酰胺（H₃ebho）的制备
• 2.3.1 合成2-氯草酸单乙酯
• 2.3.2 N-（2-羟基苯胺基）草酰乙酯的制备
• 3ebho 的制备'>2.3.4 配体H₃ebho 的制备
• 3 配合物的制备
• 2（hmpo）（phen）H₂0]C10₄ （1）的制备'>3.1 双核配合物[Cu₂（hmpo）（phen）H₂0]C10₄（1）的制备
• 2（hmpo）（bpy）H₂0]C10₄ （2）的制备'>3.2 双核配合物[Cu₂（hmpo）（bpy）H₂0]C10₄（2）的制备
• 2（ebho）（phen）₂]（C10₄）·H₂0 （3）的制备'>3.3 双核配合物[Cu₂（ebho）（phen）₂]（C10₄）·H₂0 （3）的制备
• 4 配体和配合物的表征
• 4.1 配体的一般性质和红外图谱
• 3hmpo 的一般性质和红外光谱'>4.1.1 配体H₃hmpo 的一般性质和红外光谱
• 3ebho 的一般性质和红外光谱'>4.1.2 配体H₃ebho 的一般性质和红外光谱
• 4.2 配合物的一般性质和红外图谱
• 4.2.1 配合物的普通物理性质
• 4.2.2 配合物的红外光谱
• 2（hmpo）（phen）H₂0]C10₄ （1）的红外光谱'>4.2.2.1 双核铜配合物[Cu₂（hmpo）（phen）H₂0]C10₄（1）的红外光谱
• 2（hmpo）（bpy）H₂0]C10₄ （2）的红外光谱'>4.2.2.2 配合物[Cu₂（hmpo）（bpy）H₂0]C10₄（2）的红外光谱
• 2（ebho）（phen）₂]（C10₄）·H₂0 （3）的红外光谱'>4.2.2.3 配合物[Cu₂（ebho）（phen）₂]（C10₄）·H₂0 （3）的红外光谱
• 4.3 配合物的晶体测定方法和X-射线衍射晶体参数研究
• 4.3.1 配合物（3）的晶体数据收集和结构解析
• 4.3.2 配合物（1）的晶体数据收集和结构解析
• 4.3.3 配合物（2）的晶体数据收集和结构解析
• 5 本章小结
• 参考文献
• 第三章 N-[2-羟基（或羧基）苯基)]-N′-（3-二甲氨丙基）草酰胺桥联双核铜（Ⅱ）配合物的合成与结构
• 1 试剂、仪器与测试方法
• 1.1 试剂
• 1.2 仪器与测试方法
• 2
• 2.1 2-氯草酸单乙酯的制备
• 3dmpoda）的制备'>2.2 N-（2-羧基苯氨基）-N'-（3-二甲氨基丙基）草酰胺（H₃dmpoda）的制备
• 2.2.1 N-（2-羧基苯胺基）草酰乙酯的制备
• 3dmpoda 的合成'>2.2.2 配体H₃dmpoda 的合成
• 3dmapox） 的制备'>2.3 N-（2-羟基苯基）-N’-（3-二甲氨丙基）草酰胺（H₃dmapox） 的制备
• 2.3.1 合成2-氯草酸单乙酯
• 2.3.2 中间体N-（2-羟基苯胺基）草酰乙酯（中间体A）的合成
• 3dmapox 的合成'>2.3.3 配体H₃dmapox 的合成
• 3 配合物的制备
• 2（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（pic）·（EtOH）_0.5 （4）的制备'>3.1 双核配合物[Cu₂（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（pic）·（EtOH）_0.5（4）的制备
• 2（dmpoda）（bpy）（pic）]·2H₂0 （5）的制备'>3.2 双核配合物[Cu₂（dmpoda）（bpy）（pic）]·2H₂0 （5）的制备
• 2（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（C10₄）·（EtOH）_0.5 （6）'>3.3 双核配合物[Cu₂（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（C10₄）·（EtOH）_0.5（6）
• 4 配体和配合物的表征
• 4.1 配体的一般性质和红外图谱
• 3dmpoda 的一般性质及红外光谱'>4.1.1 配体H₃dmpoda 的一般性质及红外光谱
• 3dmapox 的一般性质和红外光谱'>4.1.2 配体H₃dmapox 的一般性质和红外光谱
• 4.2 配合物的一般性质和红外图谱
• 4.2.1 配合物的一般性质
• 4.2.2 配合物的红外光谱
• 2（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（pic）·（EtOH）_0.5 （4）的红外光谱'>4.2.2.1 配合物[Cu₂（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（pic）·（EtOH）_0.5（4）的红外光谱
• 2（dmpoda）（bpy）（pic）]·2H₂0 （5）的红外光谱'>4.2.2.2 配合物[Cu₂（dmpoda）（bpy）（pic）]·2H₂0 （5）的红外光谱
• 2（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（C10₄）·（EtOH）_0.5 （6）的红外光谱'>4.2.2.3 配合物[Cu₂（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（C10₄）·（EtOH）_0.5（6）的红外光谱
• 4.3 配合物的晶体测定方法和X-射线衍射晶体参数研究
• 4.3.1 配合物（6）的晶体数据收集和结构解析
• 4.3.2 配合物（4）的晶体数据收集和结构解析
• 4.3.3 配合物（5）的晶体数据收集和结构解析
• 5 本章小结
• 参考文献
• 第四章 不对称 N,N’-双取代草酰胺桥联双核铜（Ⅱ）配合物的生物活性研究
• 1 试验用品及材料
• 1.1 试验试剂与选用材料
• 1.2 仪器与测试方法
• 2 DNA 相互作用研究
• 2.1 试验方法
• 2.1.1 紫外光谱滴定
• 2.1.2 荧光光谱滴定
• 2.1.3 循环伏安法
• 2.1.4 粘度测试法
• 2.2 试验结果与数据讨论
• 2（hmpo）（phen）H₂0]C10₄ （1）与HS-DNA 的相互作用'>2.2.1 配合物[Cu₂（hmpo）（phen）H₂0]C10₄ （1）与HS-DNA 的相互作用
• 2.2.1.1 紫外-可见吸收光谱滴定
• 2.2.1.2 荧光光谱滴定
• 2.2.1.3 循环伏安法
• 2.2.1.4 粘度测试法
• 2（hmpo）（bpy）H₂0]C10₄ （2）与HS-DNA 的相互作用研究..'>2.2.2 配合物[Cu₂（hmpo）（bpy）H₂0]C10₄ （2）与HS-DNA 的相互作用研究..
• 2.2.2.1 紫外光谱滴定
• 2.2.2.2 荧光光谱滴定
• 2.2.2.3 循环伏安法
• 2.2.2.4 粘度测试
• 2（ebho）（phen）₂]（C10₄）·H₂0 （3）与HS-DNA 的相互作用研究'>2.2.3 配合物[Cu₂（ebho）（phen）₂]（C10₄）·H₂0 （3）与HS-DNA 的相互作用研究
• 2.2.3.1 紫外光谱滴定
• 2.2.3.2 荧光光谱滴定
• 2.2.3.3 循环伏安法
• 2.2.3.4 粘度测试
• 2（dmapox）（Me₂bpy）]（pic） （4）与HS-DNA 的相互作用研究'>2.2.4 配合物[Cu₂（dmapox）（Me₂bpy）]（pic） （4）与HS-DNA 的相互作用研究
• 2.2.4.1 紫外光谱滴定
• 2.2.4.2 荧光光谱滴定
• 2.2.4.3 粘度测试
• 2（dmpoda）（bpy）（pic）]·2H₂0 （5）与HS-DNA 的相互作用研究'>2.2.5 配合物[Cu₂（dmpoda）（bpy）（pic）]·2H₂0 （5）与HS-DNA 的相互作用研究
• 2.2.5.1 紫外光谱滴定
• 2.2.5.2 荧光光谱滴定
• 2.2.5.3 粘度测试
• 2（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（C10₄）·（EtOH）_0.5 （6）与HS-DNA的相互作用研究'>2.2.6 配合物[Cu₂（dmapox）（Me₂bpy）H₂0]（C10₄）·（EtOH）_0.5（6）与HS-DNA的相互作用研究
• 2.2.6.1 紫外光谱滴定
• 2.2.6.2 荧光光谱滴定
• 2.2.6.3 粘度测试
• 3 抗肿瘤活性研究
• 3.1 注意事项
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 试验原理
• 3.2.2 试验结果
• 3.2.3 讨论
• 4 本章小结
• 参考文献
• 结论与创新点
• 致谢
• 个人简历
• 攻读硕士学位期间发表论文情况