艾拉莫德在大鼠和健康人体的药动学研究

论文摘要

目的:艾拉莫德（Iguratimod）化学名为:3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4H-1-苯丙吡喃-4-酮,为一种甲磺酰胺类非甾体抗炎药（non-storoidal antiinflammatorydrugs,NSAIDs）,它不仅能选择性抑制环氧酶-2（cycloxygenase-2,COX-2）,而且具有免疫调节作用,比已有的同类药物有更好的疗效和更少的不良反应。治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）的临床药理学特征为起效迅速、可减轻炎症肿胀、缓解疼痛和改善功能。文献报道艾拉莫德是通过选择性抑制COX-2而减少炎症组织中前列腺素（prostaglandin,PG）的产生,起到抗炎镇痛作用。尽管目前对艾拉莫德的药理作用研究较多,但是艾拉莫德的在动物或人体中的药动学特点目前还不清楚。本课题在建立大鼠佐剂性关节炎（adjuvant arthritis,AA）模型的基础上,灌胃给予艾拉莫德,同时募集健康志愿者,单次、多次口服给予艾拉莫德以及饮食后给予艾拉莫德,计算Tmax、Cmax、t1/2、曲线下面积（areaunder curve,AUC）等药动学参数,为艾拉莫德在临床上合理应用提供实验依据。方法:建立大鼠和健康志愿者血清中艾拉莫德的高效液相色谱（high performanceliquid chromatography,HPLC）测定方法。大鼠灌胃给予艾拉莫德,分为正常组(6mg·kg-1)和关节炎模型组(3、6、12mg·kg-1三个剂量组);在健康志愿受试者中,分单次给药（25、50和75mg）、连续给药（25mg）以及进食后给药（50mg）。采用HPLC法测定大鼠和健康志愿受试者血清中艾拉莫德的浓度。利用DAS软件计算Tmax、Cmax、t1/2、曲线下面积（area under curve,AUC）等药动学参数。结果1.大鼠和健康志愿受试者血清中艾拉莫德峰和内标峰与杂质峰可完全分离,具有较高的专属性,血清中的杂质不干扰样品的测定,可测定血清中艾拉莫德最低浓度为0.10 mg·L-1,线性范围分别为0.28-18 mg·L-1和0.10～10 mg·L-1,相对回收率＞90%,日内和日间RSD＜5%。2.连续给药后,正常组大鼠(6 mg·kg-1)的主要药动学参数为:t1/2Ke:6.30h;tpeak:4.00h;Cmax:8.87 mg·L-1;AUC0-24:98.52 mg·L-1·h。AA大鼠低、中、高三个剂量组(3、6、12 mg·kg-1)的主要药动学参数分别为:t1/2Ke:6.03、6.24、6.89h;tpeak:3.83、3.83、4.67h;Cmax:3.84、8.31、12.69 mg·L-1;AUC0-24:48.67,91.02,145.10 mg·L-1·h。经检验,除Cmax和AUC外,AA大鼠三个剂量组的药动学参数之间差异无统计学意义,Cmax和AUC值与剂量成正比。3.单次给药结果表明,健康志愿者口服艾拉莫德25mg、50mg、75mg后,其T1/2分别为8.55±3.01,6.31±3.15和7.30±2.94 h;Tmax分别为3.38±0.92,4.88±1.96和4.33±1.00 h;Cmax分别为1.24±0.22,2.13±0.54和3.59±0.67 mg·L-1;AUC分别为20.93±4.24,34.89±10.02和56.81±8.02 mg·L-1·h。多次给药结果表明,健康志愿者口服艾拉莫德25mg后,T1/2为10.25±7.17 h;Tmax为3.63±1.60 h;Cmax分别为1.88±0.31mg·L-1;AUC为31.88±4.52 mg·L-1·h。进食后给予艾拉莫德50mg后,试验组与对照组T1/2分别为6.12±1.98、7.21±3.42h;Tmax分别为3.53±1.14、4.35±1.79h;Cmax分别为2.49±0.55、2.11±0.48 mg·L-1;AUC0-t分别为36.38±9.89、33.41±7.76 mg·L-1·h,AUC0-8分别为40.50±10.90、37.57±8.62 mg·L-1·h。进食对艾拉莫德生物利用度影响的结果表明,F为107.67%,F’为106.45%。结论:1.本实验建立的HPLC检测大鼠和健康志愿者血清中艾拉莫德的方法稳定性好,灵敏度高,有一定重复性,符合生物样品分析要求。2.艾拉莫德在正常和AA大鼠体内的药动学参数比较,之间差异无统计学意义。3.单次给药时,三个剂量之间的Cmax,AUC参数呈线性关系;连续给药时,T1/2、Tmax和Cmax与单次给药的T1/2、Tmax和Cmax比较,之间差异无统计学意义。经配对t检验,连续给药与单次给药的AUC值比较差异有显著性（P＜0.05）。进食后口服药物可使艾拉莫德在人体内的达峰浓度升高,缩短药物的达峰时间。

论文目录

• 英文缩略词表
• 中文摘要
• 英文摘要
• 一 引言
• 二 实验
• 实验1 大鼠和健康人体血清中艾拉莫德的高效液相色谱测定方法的建立
• 1.材料
• 1.1 药物与试剂
• 1.2 仪器
• 2.方法
• 2.1 色谱条件
• 2.2 样品处理
• 2.3 方法的专属性
• 2.4 血清标准曲线的建立及最低检测浓度测定
• 2.5 相对回收率
• 2.6 方法学精密度
• 3.结果
• 3.1 方法的专属性
• 3.2 血清标准曲线的建立及最低检测浓度测定
• 3.3 相对回收率
• 3.4 方法学精密度
• 4.小结
• 实验2 艾拉莫德在大鼠体内的药动学研究
• 1.材料
• 1.1 动物
• 1.2 药物与试剂
• 1.3 仪器
• 2.方法
• 2.1 给药方案及样本采集
• 2.2 血样处理
• 2.3 血药浓度检测
• 2.4 数据处理
• 3.结果
• 4.小结
• 实验3 艾拉莫德片在健康人体内的药动学研究
• 1.材料
• 1.1 药物与试剂
• 1.2 仪器
• 2.方法
• 2.1 受试者选择
• 2.2 试验过程
• 2.4 样本制备及保存
• 2.5 血样浓度检测方法
• 2.6 数据管理与分析
• 3.结果
• 3.1 单次给药的药动学试验
• 3.2 多次给药的药动学试验
• 3.3 进食对药动学的影响
• 4.小结
• 三 讨论
• 四.结论
• 参考文献
• 附录
• 1.个人简历
• 2.在学期间发表论文
• 3.在学期间参与的药物临床研究试验
• 4.在学期间参加的会议
• 致谢
• 综述
• 参考文献