阿巴卡韦及喹烯酮的合成工艺研究

论文摘要

第一部分：阿巴卡韦是（abacavir）是由多种碳环核苷类衍生物中挑选出来的人类免疫缺陷病毒（HIV）逆转录酶抑制剂。对艾滋病的治疗有确切的疗效,可以单独使用,与其他药物联合使用效果更加显著,目前用得最多的是多药联用的鸡尾酒疗法。本文以2-氮杂双环-[2.2.1]-庚烷-5-烯-3-酮（简称γ-内酰胺）为起始原料,经酸性醇解,氨基保护,硼氢化钠还原,碱性条件下去保护,酒石酸拆分得到（1S,4R）-cis-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇-D-酒石酸盐粗品,重结晶后得到纯品,总收率为21.2%。同时,以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为起始原料,氯化同时对氨基进行保护,经两次部分水解得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶,总收率为61.6%。以上两个关键中间体经弱碱性条件下缩合,自身环合,与环丙胺缩合,最终得到阿巴卡韦。第二部分：喹烯酮属喹恶啉类药物,可促进生长并提高饲料转化率,对多种肠道致病菌（特别是革兰氏阴性菌）有抑制作用,可明显降低畜禽腹泻发生率。本文中以邻硝基苯胺为起始原料,经次氯酸钠氧化得到苯并呋咱,收率可达96.5%。苯并呋咱与乙酰丙酮在碱性条件下反应生成3-甲基-2-乙酰基-喹嗯啉-1,4-二氧化物（简称MAQO）,收率达81.9%。MAQO与苯甲醛在碱性条件下反应,得到喹烯酮,重结晶后得到纯的喹烯酮,收率为65.2%。该方法合成喹烯酮,实验操作简单,原料价廉易得,各步反应收率高,总收率达51.5%,成本低。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一部分 阿巴卡韦的合成工艺研究
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗HIV病毒药物市场与需求
• 1.2 抗艾滋病药物的国内外研究进展
• 1.2.1 AIDS抗病毒药物作用机制
• 1.2.2 逆转录酶抑制剂
• 1.2.3 蛋白酶抑制剂（PIS）
• 1.2.4 联合用药
• 1.3 阿巴卡韦的药理、药效及临床应用
• 1.3.1 阿巴卡韦药效学
• 1.3.2 阿巴卡韦的药代动力学
• 1.3.3 阿巴卡韦的治疗效果
• 1.3.4 阿巴卡韦与其他药物的相互作用
• 1.4 研究的目的、意义
• 第二章 合成路线的确定
• 2.1 阿巴卡韦合成综述
• 2.1.1 经（1S,4R）-4-羟基-2-环戊烯-1-甲醇合成阿巴卡韦
• 2.1.2 经（1R,2R）-2-羟基-3-环戊烯-1-甲醇合成阿巴卡韦
• 2.1.3 经（1S,4R）-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇合成阿巴卡韦
• 2.2 合成路线的确定
• 2.2.1 （1S,4R）-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成路线评价与选择
• 2.2.2 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成路线评价与选择
• 2.2.3 阿巴卡韦的合成路线评价与选择
• 第三章 实验结果与讨论
• 3.1 4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸甲酯盐酸盐的合成
• 3.1.1 方法分析
• 3.1.2 反应的影响因素
• 3.1.3 产物分析
• 3.2 4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲酸甲酯的合成
• 3.2.1 保护基的选择
• 3.2.2 催化剂的选择
• 3.2.3 最终反应条件的确定
• 3.2.4 产物分析
• 3.3 4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 3.3.1 还原剂的选择
• 3.3.2 以无水四氢呋喃为反应介质
• 3.3.3 以甲醇为反应介质
• 3.3.4 两种方法的比较
• 3.4 4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 3.4.1 碱性水解
• 3.4.2 酸性水解
• 3.4.3 两种方法的比较及选择
• 3.5 4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇的拆分
• 3.5.1 以酒石酸为拆分剂
• 3.5.2 以扁桃酸为拆分剂
• 3.5.3 以二苯甲酰酒石酸为拆分剂
• 3.6 4,6-二氯-2,5-二（二甲氨亚甲氨基）嘧啶的合成
• 3.6.1 方法分析
• 3.6.2 酰胺的选择
• 3.6.3 氯化试剂的选择
• 3.6.4 产物分析
• 3.7 2-氨基-4,6-二氯-5-二甲酰亚甲氨基嘧啶的合成
• 3.7.1 无机酸水解
• 3.7.2 有机酸水解
• 3.7.3 两种方法的比较与选择
• 3.7.4 无机酸水解中反应原料对反应的影响
• 3.7.5 产物分析
• 3.8 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成
• 3.8.1 无机酸水解
• 3.8.2 有机酸水解
• 3.8.3 两种方法比较
• 3.8.4 产物分析
• 3.9 （1S,4R）-4-[（2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶）氨基]-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 3.9.1 投料比的确定
• 3.10 （1S,4R）-4-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 3.10.1 反应条件及所得结果
• 3.10.2 产物分析
• 3.11 阿巴卡韦的合成
• 3.11.1 方法分析
• 3.11.2 产物分析
• 第四章 总结
• 第五章 实验部分
• 5.1 主要实验试剂与仪器
• 5.1.1 主要实验试剂
• 5.1.2 主要实验仪器
• 5.2 4-氨基-2-环戊烯-1-甲酸甲酯盐酸盐的合成
• 5.2.1 实验操作
• 5.2.2 实验现象与操作要点
• 5.3 4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲酸甲酯的合成
• 5.3.1 以吡啶为催化剂
• 5.3.2 以三乙胺为催化剂
• 5.4 4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 5.4.1 以无水四氢呋喃为反应介质
• 5.4.2 以甲醇为反应介质
• 5.5 4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 5.5.1 碱性水解
• 5.5.2 酸性水解
• 5.6 4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇的拆分
• 5.6.1 以酒石酸为拆分剂
• 5.6.2 以扁桃酸为拆分剂
• 5.6.3 以二苯甲酰酒石酸为拆分剂
• 5.7 4,6-二氯-2,5-二（二甲氨亚甲氨基）嘧啶的合成
• 5.7.1 以氯化亚砜为氯化试剂
• 5.7.2 以三氯氧磷为氯化试剂
• 5.8 4,6-二氯-5-二甲酰亚甲氨基-2-氨基嘧啶的合成
• 5.8.1 实验操作
• 5.8.2 实验现象与操作要点
• 5.9 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成
• 5.9.1 实验操作
• 5.9.2 实验现象与操作要点
• 5.10 （1S,4R）-4-[（2-氨基-6-氯-5-甲酰氨基-4-嘧啶）氨基]-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 5.10.1 实验操作
• 5.10.2 实验现象与操作要点
• 5.11 （1S,4R）-4-（2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇的合成
• 5.11.1 实验操作
• 5.11.2 实验现象与操作要点
• 5.12 阿巴卡韦的合成
• 5.12.1 实验操作
• 5.12.2 实验现象与操作要点
• 参考文献
• 第二部分 喹烯酮的合成工艺研究
• 第一章 文献综述
• 1.1 喹烯酮简介
• 1.2 喹烯酮的作用机理
• 1.3 喹烯酮药代动力学
• 1.4 喹烯酮的毒理作用
• 1.5 喹烯酮的药物残留和休药期
• 1.6 喹烯酮对动物生产的影响
• 1.6.1 对仔猪增重的影响
• 1.6.2 对肉鸭生长的影响
• 1.6.3 对肉鸡生产性能的影响
• 1.6.4 对鱼类生长的影响
• 1.7 喹烯酮应用前景
• 1.8 研究的目的、意义
• 第二章 合成路线的确定
• 2.1 喹烯酮合成综述
• 2.1.1 苯并呋咱的合成综述
• 2.1.2 喹烯酮的合成综述
• 2.2 合成路线的确定
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 苯并呋咱的合成
• 3.1.1 以聚乙二醇-1000（PEG-1000）为催化剂剂溶剂
• 3.1.2 以NaOH为催化剂
• 3.1.3 两种方法的比较与选择
• 3.1.4 最终反应条件的确定
• 3.1.5 产物分析
• 3.2 3-甲基-2-乙酰基-喹噁啉-1,4-二氧化物（MAQO）的合成
• 3.2.1 碱的确定
• 3.2.2 反应温度的确定
• 3.2.3 反应溶剂的选择
• 3.2.4 产物分析
• 3.3 喹烯酮的合成
• 3.3.1 以三乙胺为碱进行反应
• 3.3.2 以NaOH为碱进行反应
• 3.3.3 以二乙胺为碱进行反应
• 3.3.4 产物分析
• 第四章 总结
• 第五章 实验部分
• 5.1 实验试剂与仪器
• 5.1.1 实验试剂
• 5.1.2 实验仪器
• 5.2 苯并呋咱的合成
• 5.2.1 以PEG-1000为催化剂
• 5.2.2 以NaOH为催化剂
• 5.3 MAQO的合成
• 5.3.1 高温下以无水乙醇为溶剂
• 5.3.2 高温下以乙酰丙酮为溶剂
• 5.3.3 室温下以无水乙醇为溶剂
• 5.3.4 室温下以水为溶剂反应
• 5.4 喹烯酮的合成
• 5.4.1 以三乙胺为碱进行反应
• 5.4.2 以NaOH为碱进行反应
• 5.4.3 以二乙胺为碱进行反应
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者及导师简介
• 附件