HDZ126016片剂的研究

HDZ126016片剂的研究

论文摘要

候选化合物HDZ126016是一个新的蛋白激酶抑制剂类抗肿瘤药物,前期药效学实验数据表明其具有较强的生理活性。本课题属于“十一五”“重大新药创制”科技重大专项项目,项目(课题)编号:2009ZX09103-084,本文主要内容为研究候选化合物HDZ216016的胃肠道吸收机制,探明该难溶性、疏水性药物的口服吸收机理,同时以此为基础,进行处方设计,并筛选出质量合格的片剂处方。同时还首次研究候选化合物HDZ216016及其制剂的药物动力学,本研究为该化合物进一步的的药效学研究,以及临床研究提供了基本前提和保证,对今后难溶性药物口服制剂的相关研究也有着一定的指导作用。本文旨在研究HDZ126016的生物药剂学基础及理化性质,为制备HDZ126016片剂提供合理的依据,在此基础上,完成其处方及工艺的筛选,并完成大鼠体内初步的药物动力学研究。本课题主要包括以下三部分内容:一、候选化合物HDZ126016分析方法的建立及体外吸收和代谢的研究。首先,建立了候选化合物HDZ126016的HPLC分析方法,其专属性、精密度和准确度均符合标准。建立了Caco-2细胞转运模型,首次考察了HDZ126016的Caco-2细胞跨膜转运情况。结果表明:(1)候选化合物HDZ126016在低浓度范围内,主要以转运载体介导的方式被细胞吸收,药物的转运速率随着浓度的增加而增加,在较高浓度时达到饱和。(2)HDZ126016在Caco-2细胞中的转运呈现较强的方向性,从AP侧(AP,肠腔面)到BL侧(BL,基底面)的表观渗透系数Papp值显著大于从BL侧到AP侧(2.36-7.58倍)。(3)ATP抑制剂叠氮化钠能显著降低HDZ126016的正向转运,并升高其反向转运。(4)当加入葡萄糖后,从AP侧(AP,肠腔面)到BL侧(BL,基底面)的跨膜转运程度显著降低。通过肝微粒体实验,首次考察了HDZ126016的肝代谢情况。结果表明:HDZ126016的肝代谢种属差异性较小,代谢程度较低。二、候选化合物HDZ126016制剂学研究在处方前研究中,测定了候选化合物HDZ126016的油水分配系数,考察了候选化合物HDZ126016在不同溶剂中的饱和溶解度,并确定了其作为片剂的溶出实验条件。在处方研究中,重点以崩解时限、溶出度等为评价指标,筛选确定了候选化合物HDZ126016片剂中主要处方的组成。采用均匀设计优化法获得了候选化合物HDZ126016普通片剂的最佳处方。初步确定了候选化合物HDZ126016普通片剂的处方和制备工艺。三、候选化合物HDZ126016的药物动力学初步研究初步的药物动力学研究表明:1、HDZ126016甲苯磺酸盐和游离碱大鼠静脉注射后药时曲线符合二房室模型,消除相半衰期分别为12.40小时和8.41小时;2、HDZ126016971甲苯磺酸盐和游离碱大鼠口服后按二房室模型代谢,其溶液组消除相半衰期分别为29.61小时和27.18小时,达峰时分别为9.50小时、10.40小时,达峰浓度分别为1771.39ug/L、1458.38ug/L,生物利用度分别为18.70%、11.30%;片剂处方1混悬液组的消除相半衰期分别为11.59小时和7.08小时,达峰时分别为4小时和10小时,达峰浓度分别为605.91ug/L和511.98ug/L,生物利用度分别为2.99%和2.78%;3、甲苯磺酸盐和游离碱形式基本不影响HDZ126016971的体内过程。

论文目录

  • 摘要
  • Abstract
  • 缩略词表
  • 前言
  • 参考文献
  • 第一部分 候选化合物HDZ126016分析方法的建立及其生物药剂学性质研究
  • 第一节 候选化合物HDZ126016分析方法的建立
  • 1 仪器与试药
  • 1.1 仪器
  • 1.2 试药
  • 2 方法与结果
  • 2.1 色谱条件
  • 2.2 检测波长的选择
  • 2.3 溶液的制备
  • 2.4 线性关系考察
  • 2.5 精密度试验
  • 2.6 重复性试验
  • 2.7 稳定性试验
  • 2.8 灵敏度
  • 2.9 回收率试验
  • 2.10 含量测定
  • 3 讨论
  • 第二节 候选化合物HDZ126016在细胞转运与体外代谢
  • 1 材料与方法
  • 1.1 药品与试剂
  • 1.2 仪器
  • 1.3 HDZ126016高效液相测定方法的建立
  • 1.3.1 色谱条件
  • 1.3.2 样品处理
  • 1.3.3 标准曲线制备
  • 1.3.4 方法专属性
  • 1.4 HDZ126016供试液配制
  • 1.5 CACO-2细胞模型建立
  • 1.6 HDZ126016的CACO-2细胞转运实验
  • 1.6.1 浓度和方向对HDZ126016转运的影响
  • 1.6.2 ATP抑制剂对HDZ126016细胞转运的影响
  • 1.6.3 葡萄糖对HDZ126016细胞转运的影响
  • 1.7 表观渗透系数(PAPP)的计算
  • 2 结果
  • 2.1 HDZ126016含量分析方法的建立
  • 2.1.1 方法专属性
  • 2.1.2 标准曲线
  • 2.2 CACO-2细胞模型中HDZ126016转运实验结果
  • 2.2.1 浓度对HDZ126016转运的影响
  • 2.2.2 方向对HDZ126016转运的影响
  • 2.2.3 ATP抑制剂对HDZ126016转运的影响
  • 2.2.4 葡萄糖对HDZ126016转运的影响
  • 2.3 候选化合物HDZ126016的体外代谢研究
  • 3 讨论
  • 研究小结
  • 参考文献
  • 第二部分 候选化合物HDZ126016制剂学研究
  • 第一节 候选化合物HDZ126016的基本理化性质研究
  • 1 仪器与试药
  • 1.1 仪器
  • 1.2 试药
  • 2 实验方法
  • 2.1 HDZ126016性状考察
  • 2.2 HDZ126016油水分配系数的测定
  • 2.3 HDZ126016在水、0.1M盐酸、乙醇和TWEEN80中的溶解度测定
  • 2.4 溶出介质的选择
  • 2.5 转速和温度对溶出实验的影响
  • 3 实验结果
  • 3.1 HDZ126016性状考察
  • 3.2 HDZ126016的油水分配系数
  • 3.3 HDZ126016在水、0.1M盐酸、乙醇和TWEEN80中的溶解度
  • 3.4 HDZ126016溶出介质的选择
  • 3.5 转速和温度对溶出实验的影响
  • 4 讨论
  • 第二节 候选化合物HDZ126016的处方及工艺研究
  • 1 仪器与试剂
  • 2 实验方法
  • 2.1 片剂制备方法
  • 2.2 HDZ126016片剂中填充剂的筛选
  • 2.3 HDZ126016片剂中崩解剂的筛选
  • 2.4 HDZ126016片剂中处方中加入的SDS量对溶出的影响
  • 2.5 主药和辅料的配伍考察
  • 2.6 均匀设计处方优化
  • 3 实验结果
  • 3.1 填充剂筛选实验结果
  • 3.2 崩解剂筛选实验结果
  • 3.3 处方中加入的SDS量对溶出的影响
  • 3.4 其它辅料的选择
  • 3.5 压片方式的选择
  • 3.6 处方优化结果
  • 3.7 主药和辅料的配伍考察
  • 3.8 片剂的制备工艺
  • 4 讨论
  • 研究小结
  • 参考文献
  • 第三部分 HDZ126016的药物动力学研究
  • 1 仪器与试药
  • 1.1 仪器
  • 1.2 试药
  • 1.3 动物
  • 2 方法与结果
  • 2.1 色谱及质谱条件
  • 2.2 溶液的配制
  • 2.3 血浆样品预处理
  • 2.4 给药方案设计
  • 2.5 方法学考察
  • 2.5.1 专属性试验
  • 2.5.2 标准曲线的绘制
  • 2.5.3 精密度与准确度
  • 2.5.4 提取回收率试验
  • 2.5.5 稳定性试验
  • 2.6 血药浓度与药动学参数考察
  • 3 讨论
  • 研究小结
  • 参考文献
  • 全文总结
  • 攻读硕士期间发表的论文情况
  • 致谢
  • 相关论文文献

    • [1].高效液相色谱法测定抗肿瘤药物HDZ126016的含量[J]. 上海医药 2012(01)
    • [2].抗肿瘤药物HDZ126016的制剂处方前研究[J]. 药学服务与研究 2012(02)

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