含吡唑杂环二酰胺类化合物的合成及生物活性研究

论文摘要

一些高毒农药的长期使用,带来了环境生态变化和害虫耐药性等问题。研发高效、广谱、低毒、安全的新农药一直受到人们广泛重视。氟虫腈和氯虫酰胺是两种作用机制独特的高效杀虫剂。本文根据二者的结构特征,通过活性亚结构拼接的方法,设计并合成了16个含吡唑杂环新型二酰胺类化合物,如下图所示:所合成化合物的结构通过了IR,1H NMR和HRMS表征,其中目标化合物3h的结构经X-单晶衍射进一步确认。对得到的新化合物进行了初步的生物活性测试,结果表明在500mg/L浓度下,部分化合物对粘虫和苜蓿蚜有较强致死活性:化合物3f对粘虫致死率为100%,化合物3n对苜蓿芽致死率为80%;在100mg/L浓度下绝大部分化合物对茶尺蠖幼虫具有拒食作用,经化合物3e处理,茶尺蠖幼虫48h取食面积仅为9%（对照组取食面积100%）,死亡率达60%,72h死亡率达80%。为了更有效率地发现高活性化合物,引入了计算机辅助设计软件Discovery Studio 2.5来预测和指导分子设计。以21个鱼尼汀受体激活剂的结构和活性值信息为基础,分别定性和定量计算、优化了药效团模型,对所合成的目标化合物进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,并对进一步的结构优化给出了指导:在吡唑环4位引入氢键受体,如氮、氧、硫等原子,预测杀虫活性将大幅提高。总之,合成的新型含吡唑杂环二酰胺类化合物表现出了较强的杀虫活性,而3D-QSAR研究将对该类化合物的进一步结构优化提供帮助。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 前言
• 1.2 先导化合物的产生
• 1.2.1 随机合成筛选
• 1.2.2 类同合成法
• 1.2.3 天然生物活性物质
• 1.2.4 活性亚结构拼接
• 1.2.5 生物合理设计
• 1.2.5.1 代谢机理研究和前体农药的开发
• 1.2.5.2 酶或受体功能研究与干扰剂的开发
• 1.3 计算机辅助分子设计
• 1.3.1 计算机辅助分子设计方法的分类
• 1.3.1.1 基于小分子的药物设计方法
• 1.3.1.2 基于受体结构的药物设计方法
• 1.3.2 药效团模型方法的过程
• 1.3.2.1 选择不同活性化合物作为训练集
• 1.3.2.2 优势构象的产生
• 1.3.2.3 分子叠加
• 1.3.2.4 药效团模型的考核和修正
• 1.3.2.5 基于药效团模型的数据库搜索
• 1.4 氟虫腈（Fipronil）简介
• 1.4.1 一般性质
• 1.4.2 毒性
• 1.4.3 防治对象和适用作物
• 1.5 氟虫腈（Fipronil）衍生物的研究
• 1.6 氯虫酰胺（Chlorantraniliprole）简介
• 1.6.1 一般性质
• 1.6.2 理化性质
• 1.6.3 毒性
• 1.6.4 杀虫活性特征与防治谱
• 1.6.5 氯虫酰胺的创制经纬
• 1.7 论文设计
• 第二章 氟虫腈和氯虫酰胺活性亚结构衍生物的合成
• 前言
• 2.1 氟虫腈活性亚结构衍生物的合成
• 2.1.1 仪器与试剂
• 2.1.2 氟虫腈活性亚结构衍生物的试合成
• 2.1.2.1 实验部分
• 2.1.2.2 结果与讨论
• 2.1.3 氟虫腈中间体衍生物改进合成方法一
• 2.1.3.1 改进思路
• 2.1.3.2 实验部分
• 2.1.3.3 结果与讨论
• 2.1.4 氟虫腈中间体衍生物改进合成方法二
• 2.1.4.1 改进思路
• 2.1.4.2 实验部分
• 2.1.4.3 结果与讨论
• 2.2 氯虫酰胺活性亚结构衍生物的合成
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 合成路线分析
• 2.2.2.1 靛红为原料
• 2.2.2.2 间二甲苯为原料
• 2.2.3 合成路线比较
• 2.2.4 实验部分
• 2.2.5 结果与讨论
• 2.3 本章小结
• 第三章 二酰胺类化合物的合成及生物活性
• 前言
• 3.1 二酰胺类化合物的试合成
• 3.1.1 仪器与试剂
• 3.1.2 实验部分
• 3.1.2.1 反应路线
• 3.1.2.2 酰氯化反应
• 3.1.2.3 缩合反应
• 3.2 二酰胺类化合物合成方法改进
• 3.2.1 实验部分
• 3.2.1.1 反应路线
• 3.2.1.2 目标化合物3 的合成
• 3.3 结果与讨论
• 3.4 新化合物的生物活性测试
• 3.4.1 杀虫活性测定
• 3.4.2 杀菌活性测定
• 3.4.3 除草活性测定
• 3.5 本章小结
• 第四章 药效团模拟及3D-QSAR研究
• 前言
• 4.1 基于共性特征产生药效团
• 4.2 3D-QSAR研究
• 4.3 结果与讨论
• 第五章 总结与展望
• 参考文献
• 附录Ⅰ 核磁图谱
• 附录Ⅱ 高分辨质谱图
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文