乌司他丁对脓毒症大鼠肠粘膜屏障的影响

论文摘要

研究背景:脓毒症（sepsis）是机体对感染的一种全身性炎症反应（SIR）,是严重感染、重度创伤,大手术后,重型急性胰腺炎和休克等常见的并发症,进一步发展可导致感染性休克,急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和多器官功能障碍综合征（MODS）。虽然抗感染治疗、外科技术、危重病监护和治疗技术取得很大进展,但脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。国外流行病学调查显示,脓毒症的病死率已超过急性心肌梗死,每年欧洲和美国死于此病超过35万人,治疗费用高达250亿美元。每年全球有超过1800万严重脓毒症病例,且患者数目每年以1.5%速度递增。正是由于脓毒症的患病率高、病死率高、治疗费用高的特点,2002年,欧美学者在西班牙发表“巴塞罗那宣言”,呼吁动员全社会力量,力争在较短的时间内把脓毒症的发生率和病死率降低到可接受的水平。与此相呼应,一项由欧洲危重病学会（ESICM）、美国危重病学会（SCCM）和国际脓毒症论坛（ISF）发起,并得到了其他7个学术团体和组织响应,以及由Baxter、Lilly、Edwards等公司支持的所谓“拯救脓毒症战役”（surviving sepsis campaign,SSC）被同时启动。国内外大量研究表明,细胞因子在脓毒症的病理生理过程中起决定性的作用,由于感染、烧伤、创伤、手术等打击下,细菌内毒素、外毒素代谢产物等炎症刺激物过度激活巨噬细胞、中性粒细胞等炎症效应细胞,从而导致这些细胞过度释放促炎因子、蛋白消解酶类、氧自由基等炎性介质,损伤细胞并产生瀑布式放大效应,破坏体内炎症平衡,促炎作用超过抑炎作用,加重细胞、组织损伤以及器官功能障碍,表达出脓毒症的症状和体征。近年来,肠屏障功能已成为判断危重病人预后的一个重要指标,肠道不仅是MODS的靶器官,更是MODS的启动者。因此,对肠屏障功能衰竭的防治研究已成为当前医学领域研究的一个重要课题,而重度脓毒症会导致肠粘膜屏障严重受损进一步加重脓毒症的演变。乌司他丁又称尿抑制素（urinastatin）,是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化得到一种广谱的蛋白酶抑制剂（ulinary trypsin inhibitor,UTI）,是人体内源性抑炎物质之一,能很好地抑制蛋白水解酶的活性,减轻促炎因子的释放.减轻炎症反应,稳定溶酶体膜,抑制氧自由基和心肌抑制因子的产生,改善血液循环,保护细胞组织。临床上主要用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎急性发作、休克、免疫功能调节和肝、肾移植手术以及体外循环引起缺血再灌注损伤中保护重要器官功能等。动物实验证明乌司他丁能减少脓毒性休克动物的死亡,但目前关于是否能改善肠粘膜中指标的报道甚少。研究目的:通过检测肠粘膜屏障障碍的敏感指标,来评价乌司他丁对脓毒症大鼠肠粘膜的保护作用和安全性。研究方法:SD大鼠80只,采用经典盲肠打孔法做成脓毒症模型,模型成功后6小时开始治疗,随机均分为四组:空白对照组（C组）、氧氟沙星组（O组）、乌司他丁组（U组）和氧氟沙星加乌司他丁组（O+U组）,其中每组又分为24h和48h组。O组给予氧氟沙星8mg/kg,U组给予乌司他丁（广东天普生物化学制药有限公司生产,批号:20061223）15×104u,O+U组则同时给予氧氟沙星8mg/kg和乌司他丁15×104u,一日二次,连续两天,C组给予生理盐水4ml/kg作为对照。在治疗后24小时和48小时取大鼠肠组织检测肠组织中MDA、SOD、DAO,观察肠粘膜的改变和MDA、SOD、DAO的变化情况,在治疗后48h取大鼠肠组织行显微镜观察。研究结果:三组经过治疗的大鼠肠粘膜在显微镜下改变不如C组明显,MDA、SOD、DAO等指标均较对照组明显改善,肠组织MDA在治疗组中均明显降低,降低程度为O<U<O+U,DAO、SOD在治疗组中均明显升高,升高程度为O<U<O+U。对以上所查指标进行比较,O组、U组与C组比较差异有显著性（P<0.05）,O+U组与C组比较差异异常显著（P<0.01）,O+U组与O组、U组比较差异有显著性（P<0.05）,O组与U组之间差异无显著性（P>0.05）。结论:乌司他丁能显著抑制过度的炎性反应,改善大鼠脓毒症的病情,减少氧自由基释放,降低SOD消耗,增加SOD活性,减少MDA的产生,减轻对肠黏膜屏障的损伤,保护肠粘膜的屏障功能,增加肠粘膜中DAO的活性,与抗感染药物合用效果更为明显;本研究还表明乌司他丁安全可靠,是避免及防止MODS和MOF发生、发展的综合治疗的一个重要手段。

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