手性氮—氧化物催化的酮亚胺Strecker反应研究

论文摘要

亚胺的腈化反应，即Strecker反应自1850年发现以来，一直倍受有机化学家关注。光学活性的α-氨基酸具有重要的生物活性和生理作用。它是抗生素等药物、农业化学药品及食物配合剂的重要前体，还可以作为手性诱导剂应用于不对称合成中。α-氨基酸可以通过酰胺键结合形成多肽，这类物质在生物体内的氧化、还原、水解以及C-C键形成的反应过程中起重要作用，α-氨基酸作为它们的构成单元决定着它们的性质。酮亚胺的腈化产物是α位双烷基化α-氨基酸（α，α-DAAs）的重要中间体。α，α-DAAs在生物化学、制药及有机合成方面都具有重要意义。而Strecker反应是合成手性α-氨基酸的最经济、最方便的方法之一。近十年来，催化不对称Strecker反应取得了许多突破性进展，酮亚胺Strecker反应研究较少，涉及到催化不对称方面的就更少了，目前仅有三个课题组报道过。本研究即是在这个领域取得了一系列原创性的研究成果。首先合成了一系列不同类的酮亚胺，从中选出具有比较优势的N-对甲苯磺酰基保护酮亚胺作系统的催化研究。并且找到了高效、快捷、经济的消旋体制备方法。结果表明，简单的有机强碱（如三乙胺，四甲基胍）或者简单的氮-氧化物是优秀的催化剂，各类产物都能够获得＞95％的分离收率。然后合成了一系列不同种类的手性胍、手性胺、手性二胺以及手性单氮-氧和双氮-氧化物。催化剂的筛选表明，手性胍的催化活性非常高，但对映选择性较差（＜17％ee）；手性胺可以获得相对好一点的对映选择性（＜38％ee），但催化活性很低；手性单氮-氧化物的催化活性中等，ee值也不如意；手性双氮-氧化物的催化活性普遍很高，其中新型的L-脯氨酸衍生的并环类双氮-氧化物C19a表现出较高手性诱导能力（70％ee，0℃）。随后筛选了一系列不同种类质子性添加剂，结果表明，含羟基官能团的化合物对反应有促进作用，其中DAHQ即2，5-二金刚烷基对苯二酚的促进效果最好（5 mol％催化剂，20mol％DAHQ，85％ee，-20℃），而且这是一个对空气和水气均不敏感的催化体系。在优化条件下，进行了底物普适性研究，获得了良好的结果（90～99％收率，32～91％ee）。最后对反应机理进行了研究讨论，提出了合理的催化循环和氢键参与的六价硅八面体螯合物过渡态，并且有适当实验数据支持。通过提出的过渡态模型成功地解释了S构型产物的由来。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 Strecker反应的研究进展及手性氮氧化物的催化应用
• 1.1 引言
• 1.2 醛亚胺的催化不对称腈化（Strecker）反应
• 1.2.1 有机小分子催化
• 1.2.2 金属络合催化
• 1.3.酮亚胺的催化不对称腈化（Strecker）反应
• 1.3.1 Jacobsen小组的尿素类催化剂
• 1.3.2 Shibasaki小组的钆络合物催化剂
• 1.3.3 Vallée小组的金属络合物催化剂
• 1.4 手性胺助剂在Strecker反应中的应用
• 1.4.1 苯乙胺类手性助剂
• 1.4.2 氨基醇手性助剂
• 1.4.3 氨基酸衍生物作为手性助剂用于合成支链氨基酸
• 1.4.4 手性亚磺酰胺作助剂
• 1.5 氮-氧偶极化合物在不对称催化反应研究中的应用
• 1.5.1 手性氮-氧化物催化的不对称Sakurai-Hosomi反应
• 1.5.2 手性氮-氧化物催化的不对称环氧开环反应
• 1.5.3 手性氮-氧化物催化的酮的不对称Aldol反应
• 1.5.4 手性氮-氧化物催化酮的不对称硅腈化反应
• 1.6 小结
• 第二章 课题的提出与设计
• 第三章 酮亚胺合成
• 3.1 N-烷基和N-芳基保护的酮亚胺合成
• 3.2 N-对甲苯磺酰基保护的酮亚胺合成
• 第四章 消旋体制备
• 4.1 N-烷基和N-芳基保护的酮亚胺腈化物消旋体的制备
• 4.2 N-对甲苯磺酰基保护的酮亚胺腈化物消旋体的制备
• 第五章 手性氮-氧化物的设计和合成
• 5.1 手性联喹啉类氮-氧化物
• 5.2 手性脂肪胺（包括天然氨基酸）衍生的氮-氧化物
• 5.2.1 手性S-苯乙胺衍生的氮-氧化物
• 5.2.2 手性氨基醇衍生的氮-氧化物
• 5.2.3 手性二胺衍生的氮-氧化物
• 5.2.4 L-脯氨酸衍生的手性单氮-氧化物
• 5.2.5 L-脯氨酸衍生的手性双氮-氧化物
• 5.2.6 其它手性氮-氧化物
• 第六章 催化酮亚胺的不对称Strecker反应研究
• 6.1 N-烷基和N-芳基保护酮亚胺的催化不对称Strecker反应
• 6.2 N-对甲苯磺酰基保护酮亚胺的催化不对称Strecker反应
• 6.2.1 手性单氮-氧化物作催化剂
• 6.2.2 手性双氮-氧化物作催化剂
• 6.2.3 其它胺类催化剂
• 6.2.4 添加剂的作用
• 6.2.5 反应条件优化
• 6.2.6 底物扩展
• 6.2.7 产物绝对构型的测定
• 第七章 反应机理探索
• 第八章 结论
• 第九章 实验部分
• 9.1 仪器与试剂
• 9.2 酮亚胺的合成
• 9.2.1 N-烷基和N-芳基保护酮亚胺的合成
• 9.2.2 N-对甲苯磺酰基保护酮亚胺的合成
• 9.3 消旋体的合成
• 9.4 手性胺和二胺以及胍的合成
• 9.4.1 手性氨基醇的合成
• 9.4.2 L-脯氨酸衍生的手性胺和二胺的合成
• 9.4.3 手性胍的合成
• 9.5 手性氮-氧化物的合成
• 9.5.1 联喹啉类手性氮-氧化物的合成
• 9.5.2 N-烷基类氮-氧化物的合成
• 9.6 催化反应及产物衍生
• 9.6.1 催化反应的操作
• 9.6.2 KI8a的衍生
• 参考文献
• 作者简历
• 致谢
• 1HNMR和¹³CNMR谱图'>附录:部分化合物的¹HNMR和¹³CNMR谱图