新型含磷多肽缩合剂的研究与应用

论文摘要

本论文主要内容是新型、高效含磷多肽缩合剂的设计、合成及其应用方面的研究。基于对现有多肽缩合剂方面的文献报道的研究,发现:（1）通过形成羧酸-磷酸,羧酸-膦酸混合酸酐中间体的缩合剂或缩合方法,混酐在氨解的时候氨基(NH2-)氮原子只进攻羧酸的C=O部分,而不进攻P=O,这种区域选择性能够大大提高反应的产率,同时有效降低产物的消旋率,非常适合多肽合成的要求;（2）脲正离子类型的缩合剂,无论是反应活性,还是在产物的收率和光学纯度方面,都普遍优于其它类型的缩合剂,体现了很强的优越性。综合以上分析,我们设计了一类新型的含磷多肽缩合剂,它的分子中同时含有这两种类型缩合剂的结构（（?）R1,R2=alkyl,alkyl-oxy,aryl,F,Cl,Br;A=F,Cl,Br,OBt,OAt,OOBt）。这类缩合剂中最简单的一种是（（?））。它不需要预先制备,POCl3和4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）在溶液中可以“现场”生成。Cbz-Phe-OH和H2N-Leu-OMe-HCl的缩合被用作模型反应,来优化反应所需的最佳条件:选用CH2Cl2作为溶剂,三乙胺作为碱,0.3当量的DMAP作为催化剂,在冰水浴的条件下进行反应0.5-1h左右最为合适。用此种方法在最优反应条件下合成了16种具有不同侧链的保护二肽,产率都在90%以上,而其消旋率≤2.1%（手性OD柱）。这种类型的缩合剂不仅可以用于酰胺键的形成而且可以用于酯键的形成。我们用这种缩合剂合成了20种具有不同官能团的酯,产率高（95%左右）而且反应物侧链含有的双键、三键等官能团不受影响;一些用常规方法很难实现的长链酸(C18)、长链醇(C18)的缩合,用该种方法2h即可获得80%以上的产率;另外,此类缩合剂己被实验验证了能够有效地应用于天然抗肿瘤药物BFA的酯化结构改造反应中,反应中3h即可获得82%的产率。最后,通过合理的方案设计,论文中用31PNMR跟踪的方法初步证明了此种缩合剂的作用机理。DMAP在整个反应过程中起到两次催化作用;第一次,与POCl3反应形成复合物（（?））;第二次,与混酐反应形成中间体（（?））,POCl3则于反应后以最终副产物Cl2PO2-的形式存在。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 缩写表
• 第一章 前言
• 1.1 化学合成法
• 1.1.1 氨基的保护
• 1.1.2 羧基的保护
• 1.1.3 肽键形成简介
• 1.2 酶促合成法
• 参考文献
• 第二章 新型多肽缩合剂分子设计
• 2.1 多肽缩合剂的简介
• 2.1.1 碳二亚胺类型的缩合剂
• 2.1.2 磷正离子型的缩合剂
• 2.1.3 脲正离子型的缩合剂
• 2.1.4 其它类型的缩合剂
• 2.2 新型缩合剂分子设计
• 2.2.1 脲正离子型缩合剂的分子结构归纳分析
• 2.2.2 通过形成羧酸-磷酸,羧酸-膦酸混合酸酐中间体的缩合方法的归纳分析
• 2.2.3 新型含磷缩合剂分子设计
• 本章小结
• 参考文献
• 第三章 实验部分
• 3.1 仪器和试剂
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 试剂材料
• 3.2 原料的合成
• 3、DMAP方法合成二肽'>3.3 POCl₃、DMAP方法合成二肽
• 3.3.1 反应条件的优化
• 3.3.2 合成通法
• 3.3.3 在寡肽合成中的应用
• 3.3.4 消旋的检测
• 3.4 酯的合成
• 3.4.1 酯的合成方法简介
• 3.4.2 酯的合成通法
• 3.4.3 长链脂肪酸和长链脂肪醇酯的合成
• 3.4.4 BFA的改造中的应用
• 3.5 实验数据
• 本章小结
• 参考文献
• 第四章 磷谱跟踪研究机理
• 4.1 消旋的机制
• 4.1.1 直接烯醇化机制
• 4.1.2 5（4H）-噁唑酮机制
• 4.2 根据Wieland,V.T等人报道提出的"一步催化"机理
• P-NMR跟踪机理及"二步催化"机理的提出'>4.3 （31）^P-NMR跟踪机理及"二步催化"机理的提出
• 4.3.1 "一步催化"机理的疑点
• 4.3.2 "二步催化"机理的提出
• 4.4 酯键的形成进一步佐证了"二步催化"机理的正确性
• 本章小结
• 参考文献
• 第五章 总结
• 附录1 论文中合成的二肽的谱图
• 附录2 论文中合成的酯的谱图
• 附录3 论文中合成的二肽的结构索引
• 附录4 论文中合成的酯的结构索引
• 硕士期间发表的学术论文
• 致谢