论文摘要
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种神经系统退行性疾病,临床表现为进行性学习、记忆和认知功能障碍,智力减退乃至完全痴呆。AD的主要病理特征是脑内出现高密度的老年斑。研究发现,老年斑的主要成分是由3943个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白(Amyloidβ-protein,Aβ)。近年来,有关Aβ及其有效片段的神经毒性作用已有广泛报道。一些研究还表明,在AD出现神经变性前的早期记忆功能障碍中,可溶性Aβ已经发挥了重要作用。因此,关于AD临床前期记忆损害的发病过程及其可能机制,已经成为AD研究的焦点之一。长时程增强(long-term potentiation,LTP)是一种由强直刺激作用于兴奋性突触传递通路所诱发的突触传递效率长时间增强的现象。转基因小鼠的实验表明,海马LTP的损伤与记忆行为的伤害密切相关。所以,海马LTP不仅被认为是突触可塑性的功能性指标之一,也是研究认知功能障碍疾病如AD的理想模型。近年来,尽管包括本研究室在内的有关报道已经表明,Aβ及其活性片段可以抑制大鼠在体海马或离体海马脑片诱发的LTP,但Aβ压抑海马LTP的机制仍不清楚。特别是,迄今为止多数研究着重观察的是Aβ对短期型LTP(short-term LTP或early-phase LTP,E-LTP)的影响,而对海马另一类型的LTP,即长持续LTP(long-lasting LTP或late-phase LTP,L-LTP)的研究,则报道较少。E-LTP通常由一组高频刺激(high frequency stimulus,HFS)引起,持续时间1 h左右;L-LTP通常由连续给予的多组HFS引起,可持续3 h以上。E-LTP和L-LTP的维持机制不同,前者与膜上已有受体蛋白的磷酸化有关,后者则包括了新的蛋白质的合成。Aβ及其片段是否也影响大鼠在体海马L-LTP的维持,尚无报道。如何除外Aβ可能因影响LTP的诱导而对其后LTP的维持所产生的干扰,也是研究Aβ影响L-LTP维持时需要解决的一个问题。在本研究中,我们进行了如下工作:(1)采用多组HFS方案,有效地于在体海马诱导出了至少能维持3 h以上的L-LTP,并且是在给予HFS后已经成功诱导出L-LTP的基础上立即进行Aβ片段的侧脑室注射,避免了Aβ片段对诱导的影响,从而观察了β-淀粉样蛋白31-35片段(Aβ31-35)对海马CA1区L-LTP的维持的影响;(2)基于以往蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)在LTP诱导和维持机制中发挥重要作用的研究以及Aβ影响PKC活性的报道,本研究进一步观察了PKC在Aβ31-35引起的海马L-LTP抑制中所起的介导作用;(3)为了深入探讨Aβ片段抑制LTP是否与它们对突触后兴奋性和抑制性受体通道的调制有
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